遗传性大肠癌技术介绍.pptVIP

肿瘤谱 不同国家肿瘤谱有所不同 不同时期一些HNPCC相关肿瘤的发生频率亦不相同 “G”家族 西方国家最常见的前十二位肿瘤依次：为前列腺癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、膀胱癌、淋巴瘤、子宫癌、恶性黑色素瘤、肾癌、白血病、卵巢癌、胰腺癌 国内常见前十二种肿瘤依次为：肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、乳腺癌、食管癌、胰腺癌、脑癌、膀胱癌、白血病、淋巴瘤、卵巢癌 韩国 HNPCC家族胃癌危险度分析 1011 individuals from 66 Korean HNPCC families were investigated The risk of gastric cancer in patients with HNPCC and their first-degree relatives was 2.1-fold greater than in the general population the relative risk of gastric cancer in the younger generations was 11.3-fold in the 30s and 5.5-fold in the 40s the relative risk was greater in mutation carrier families than noncarrier families (3.2-fold versus 1.6-fold). Young Jin Park, Clinical Cancer Res, 2000 常见肠外肿瘤 子宫内膜癌 胃癌 葡萄牙 25% WastonLynch 53例 17例 赵波 7/34 11/34 王振义 无 3例 蔡三军 9/63 25/63 41个HNPCC家族肠外肿瘤的累计危险度分析(%) 年龄 大肠癌 大肠癌 （美） 胃癌 胃癌 （美） 子宫内膜癌 (女性) 子宫内膜癌 (美) 肝癌 脑癌 小肠癌 30 3.3 0.5 0 0.9 0 0 40 20.7 1.5 1.2 1.4 0 0 50 44.8 6.7 2.6 3.2 0.6 0 60 68.6 11.5 8.4 6.7 0.6 0.9 70 78.6 15.4 21.7 8.2 0.6 0.9 80 89.5 78-80 24.5 19 29.6 43 8.2 4.15 0.9 HNPCC发病机理 错配修复(MMR)基因的种系突变: MLH1 134 (59%) MSH2 87 (38%) MSH6 3 (1.3%) PMS2 2 (0.8%) PMS1 ？ MSH3, EXO1 ？ TGFβR2 Lynch, de la Chapelle, J Med Genetics, 1999 hMSH2 hMLH1 HNPCC 微卫星是大量随机分布于DNA 上的短小重复序列 — 最常见的是 (CA)n. 超过 90% 的HNPCC 肿瘤 有微卫星不稳 (MSI) 包括一些重要基因的编码区 如：IGF2R, BAX, MSH6 , MSH3, etc. CACA(CA)nCACACA CACA(CA)nCACACACACA ALLELE 1 ALLELE 2 分子生物学检测 基因测序发现有MMR基因缺陷 可确诊 初步筛查手段 微卫星稳定性分析 免疫组化方法 检测错配修复基因的蛋白表达 （hMLH1、hMSH2、hMSH6） 可疑HNPCC患者 提供咨询 MSI或IHC检测 排除 MSH和/或IHC（+) MSL/MSS和/或IHC（－） 基因检测（根据IHC结果） 基因突变（＋） 基因突变（－） MLH1甲基化（＋）和/或BRAF突变（－） MLH1甲基化和/或BRAF突变检测 IHC示hMLH1（－）者 MLH1甲基化和/或BRAF突变（＋） 排除 未能检测到的hMLH1突变造成 为家族成员提供咨询和相关检查 AMA 2006 HNPCC 复旦推荐标准 亲属中三个以上患有病理证实的HNPCC相关肿瘤（包括结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、小肠癌、输尿管癌、肾盂癌），其中至少一例为结肠癌 肿瘤累及连续的二代人；发病亲属中一人为另二人的一级亲属 其中至少一人发病年龄小于50岁。 除外家族性腺瘤病。 结直肠癌发病情况比较 Amsterdam 标准组 复旦推荐标准组 P 值 家族数 41 32 各种恶性肿瘤患者数 213 120 结直肠癌数 162 53 男/女比 106/56 70/50 发生第一个结直肠癌年龄 45.7 50.5 0.05 年龄跨度 20-79 25-82 发病年龄50岁人数 76.5%(124/162) 60.4%(32/53) 0.05