第四章调血脂药.ppt

第七节　调血脂药物　 Lipid Regulators 血脂(Blood-Lipid) 血浆或血清中所含的脂质 主要有胆固醇 胆固醇酯 甘油三酯 磷脂 脂蛋白 脂代谢失常 高脂血症 血浆胆固醇 230mg/100ml 甘油三酯 140 mg/100ml 加速动脉粥样硬化的因素 脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功能亢进 心脑血管病的主要病理基础 调血脂药物分类 降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 新伐他丁、洛伐他丁 阴离子交换树脂 （促进胆酸排出）消胆胺、降胆宁 植物固醇类（与胆固醇竞争吸收位置） β-谷固醇 降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物 烟酸类 烟酸 苯氧基烷酸类 吉非罗齐 一、降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物苯氧烷酸类 吉非贝齐 构效关系 二、烟酸及其衍生物 烟酸　Nicotinic acid 1、发现 烟酸类维生素 维生素B5 或 维生素PP 曾发现大剂量的Nicotinic acid可降低血浆中的甘油三酯 抗动脉粥样硬化作用与Nicotinic acid的维生素作用无关 2、作用特点 Nicotinic acid能降低血浆甘油三酯和VLDL，降LDL的作用较弱 Nicotinic acid还能升高血浆HDL2载脂蛋白及HDL2/HDL1的比值 刺激性大 3、烟酸的前药 烟醇 Nicotinic acid的还原产物 生物前体前药 在体内可被生物氧化为Nicotinic acid而起作用 不适反应 较少 4、其他同类药物 阿西莫司 烟酸衍生物 不适反应 较少 三、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 内源性胆固醇是由乙酸经26步生物合成步骤在细胞质中完成 羟甲戊二酰辅酶A还原酶是合成全过程中的限速酶，能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸 为体内合成胆固醇的关键一步 HMG-CoA还原酶抑制剂的结构特点 8位侧链?碳为手性碳，R和S构型的活性相同。该碳上再引入一个甲基，活性增强；引入其它烷基都不如甲基；去甲基或将甲基移到?位，活性都下降 疏水部分最好具有平面性 1位侧链内酯或羟基酸是活性中心 3和5任一羟基酰化后，活性都大大降低。C3和C5相对构型（顺式）及绝对构型（RR）为最大活性所必须 西立伐他汀 Cerivastatin 因毒性太大，引起横纹肌溶解，已被FDA撤销 1976年从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（Compactin） 抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇 从红曲霉素，土曲霉素培养液发现了Lovastatin 得到Compactin的活性代谢物普伐他丁 Lovastatin的甲基化衍生物Simvastadin 对药物的疗效和作用机制进行了研究 1998销售排行 2 辛伐他丁 3976.1（M$) 7 阿托伐他丁钙 2200.0（M$) 11 普伐他丁钠 1643.0（M$) 33 普伐他丁 940.0（M$) 45 洛伐他丁 745.0（M$) 　Lovastatin的体内代谢 暂停销售西立伐他汀钠 “拜斯亭”是2001年进入我国的新处方药 对其在美国致人死亡事件，公司解释 美国患者在服用“拜斯亭”的同时，还使用了另一种降低甘油三脂的药物“吉非贝齐” 两种药物同时使用可能导致横纹肌溶解 而这一危险的用药方式在“拜斯亭”的使用说明中是被明确禁止的 在全球范围内停止销售西立伐他丁的所有制剂 * * * 乳糜微粒（CM） 极低密度脂蛋白（VLDL） 低密度脂蛋白（LDL） 高密度脂蛋白（HDL） 预防高脂血症 引起高脂血症 引起高脂血症 吉非罗齐 Gemfibrozil 2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸 5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2- dimethylpentanoic acid 脂肪酸 芳基 羧基 药物降脂活性作用的必要条件 非卤代的苯氧戊酸衍生物 能降低甘油三酯、VLDL、LDL的同时，还能升高HDL。 1-（2,5-二甲基苯 氧基）-3-溴丙烷 异丁二酸二乙酯 水解 氧化 甲基化 氧化 吉非罗齐 Gemfibrozil 洛伐他丁　Lovastatin 洛伐他丁 普伐他丁 辛伐他丁 * *