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第二节 全新蛋白质设计 熵 1864年法国物理学家克牢修斯提出了一个物理量和新函数——熵，熵是热力学系统的态函数，在绝热系统中熵变永远不会为负 。 各生命体的生命活动过程是具有耗散结构特征的、开放的非平衡系统, 生命现象也与熵有着密切关系, 生命体和一切无机物的一个根本区别是它具有高度有序性。 一个无序的世界是不可能产生生命的，有生命的世界必然是有序的。生物进化是由单细胞向多细胞、从简单到复杂、从低级向高级进化，也就是说向着更为有序、更为精确的方向进化，这是一个熵减的方向，与孤立系统向熵增大的方向恰好相反，可以说生物进化是熵变为负的过程，即负熵是在生命过程中产生的。 生命体是“耗散结构”，耗散结构认为一个远离平衡态的开放体系，通过与外界交换物质和能量，在一定条件下，可能从原来的无序状态转变为一种在时间、空间或功能上有序的状态，这个新的有序结构是靠不断耗散物质和能量来维持的。 生命体通过不断与外界交换物质、能量、信息和负熵，可使生命系统的总熵值减小,从而有序度不断提高,生命体系才得以动态地发展。生物进化是个熵变为负的过程，即负熵是在生命过程中产生的。　 一个系统由无序变为有序的自然现象称为自组织现象。自组织现象可以通过下面过程说明： 　　① 蛋白质大分子链由几十种类型的成千上万个氨基酸分子按一定的规律排列起来组成。这种有组织的排列决不是随机形成的，而是生命的自组织过程。 　　②生命的成长过程是生命系统的熵变由负逐渐变化趋于0的过程。 　③衰老是生命系统的熵的一种长期的缓慢的增加，也就是说随着生命的衰老，生命系统的混乱度增大。 自由能 氨基酸序列与蛋白质空间结构的关系研究源于美国生物化学家安芬森（C.Anfinsen）。1961年，他研究了核糖核酸酶的去折叠和重折叠过程，发现在相同的环境中去折叠的蛋白质都会恢复到原来的空间结构，认为蛋白质链会以自由能最低的方式形成三维结构，由此推测蛋白质的折叠密码隐藏在氨基酸排序中，即所谓的安芬森原则：蛋白质一级排序决定三维结构。因为“对控制蛋白质链折叠原理的研究”，安芬森获得1972年诺贝尔化学奖。?? 自由能的计算方法 主要可以分为三类: 第一类方法包括自由能微扰和热力学积分方法 。 第二类方法包括一系列基于经验方程的计算方法，这类方法把结合自由能分解为不同的相互作用能量项，通过一组训练集并利用统计方法来得到自由能计算的经验公式。 第三类方法就是近几年发展起来的基于分子动力学采样的自由能预测方法，主要包括LIE方法和MM/PBSA方法。  自由能微扰(FEP)方法 从一个己知体系出发，通过一系列微小的变化变到另一个体系，在每一个变化步骤做分子动力学模拟，把每一步的体系势能代入相应的公式中，就可以得到两步之间的自由能变化，把所有的自由能变化加起来，就得到两个体系之间的自由能变化。如果有两个配体分子A和B，它们和受体S形成了复合物AS和BS。为了求算这两个配体分子和受体之间结合自由能的差值，则需要通过热力学循环。先求算配体分子A和B之间的自由能变AG,，然后再求算出复合物AS和BS之间的自由能变△G,二者之差就是我们需要得到的自由能变化△AG. 优点：理论严格，逻辑清晰，具有普适性。 缺陷:计算量大，耗时; 只能计算差别较小的两态之间的相对结合自由能，当两态差别较大时，我们很难指定变化的路径。由于这些缺陷，这两种方法在药物设计中的应用受到了很大的局限。  热力学积分(TI)方法 计算的步骤和FEP方法相似，也是通过两次计算先算出两底物之间的自由能变，再算出复合物之间的自由能变，二者之差就是我们关心的相对自由能。只是自由能差的定义上与FEP方法有所不同。TI也分普通的热力学积分和动态热力学积分(dynamic modified thermodynamic integration)两种。  水化（溶剂化） 描述生物大分子周围的溶剂（水）分子分布。 V. Makarov 等人从实验、理论和模拟等方面综述了这一领域近 5 年的研究进展 。 结论 大多数情况下，生物大分子在溶剂中不仅仅是一般的溶解，在与周围水分子的作用方式上，局域水化模式下水分子的分布更加切合实际，而不同于游离的水分子。 在溶液中，局域化的水分子往往是与大分子缔合在一起的。 描述了接近 DNA 和蛋白质分子表面的界面溶剂分子的结构（分布）。 肌红蛋白周围溶剂数的 3D 密度分布，由 MD 轨迹切片计算得到。 溶剂密度由肌红蛋白的平均结构覆盖。 等密度线：0.005（蓝），0.01（绿），0.02（黄），0.035（红） （a）由模拟结果得到 （b）由模型预测 由 MD 模拟得到的 DNA 周围的溶剂化密度。 最大值（实线）和最小值（虚线） 黄点为 X 射线分析结果。二者符合良好。 引言 蛋白设计分成三类：