药物设计学_肽拟似物医学.ppt

* 三 非肽结构的肽拟似物 许多非肽类化合物是活性肽的受体激动剂或拮抗剂，多是随机筛选或偶然发现的，后来证明为活性肽的模拟物 有些药物是在活性肽的基础上发现的 * 1、阿片类化合物 以吗啡为代表的阿片类药物，主要作用于阿片受体，同时发现阿片受体的内源性培基有脑啡肽（Enkephalin）、内啡肽（ Endorphin）、强啡肽（ Dynorphalin） * 三 非肽结构的肽拟似物 ACE拟肽抑制剂 (ACE inhibitors on peptidomimetics) 本类药物是通过与ACE的三个活性部位：游离的C端脯氨酸羧酸负离子(S`2部位)、距C端第三序列的芳香基团)和锌离子部位，从而达到抑制ACE活性的目的。 肾素拟肽抑制剂 2、人体白细胞弹性蛋白酶抑制剂 人体白细胞弹性蛋白酶（HLE）是一个与炎症和组织降解有关的丝氨酸蛋白酶，HLE抑制剂可用于肺气肿和囊性纤维化的治疗。 * 3、人体免疫缺陷病毒蛋白酶抑制剂 人体免疫缺陷病毒蛋白酶（HIV-PR）属于天冬氨酸蛋白酶，其作用与对病毒的多蛋白加工有关，可将病毒gag蛋白和gag-pol蛋白加工为有功能的成熟蛋白，因而对新的感染性病毒体的产生非常重要。 * * 有很多相关的例子，都是从活性肽经过修饰改造，最终得到高活性、副作用较低、生物利用度较高的非肽类衍生物的 * * * 3、类肽的设计 类肽 peptoid 将C上的侧链结到N上，得到N-取代的氨基酸多聚体成为类肽 与天然存在的肽相比，类肽分子中存在非手性的柔性主链，并有分割开的功能基团，其构象变化比肽多，同时不能形成分子间氢键，分子的空间效应有所变化。 类肽的酶解稳定性提高，因无手性中心，易于合成 * 某些类肽结构 * 多数肽类和蛋白质表现出构象限定良好的二级结构，由于肽类的柔性，使二级结构也发生构象变化 肽类的二级结构拟似物 ㈡、针对肽的高级结构的修饰 整体分子构象的限制 * 蛋白质的二级(Secondary)结构是指肽链的主链在空间的排列,或规则的几何走向、旋转及折叠。它只涉及肽链主链的构象及链内或链间形成的氢键。 主要有α-螺旋(α-helix)、β-折叠(β-fold)、β-转角(β-turn)、γ-转角(γ-turn)等。 ．蛋白质的二级结构 1、肽类二级结构的分子拟似物 * ?-转角 ?-turn 在?-转角部分，由四个氨基酸残基组成; 弯曲处的第一个氨基酸残基的 -C=O 和第四个残基的 –N-H 之间形成氢键，形成一个不很稳定的环状结构。 这类结构主要存在于球状蛋白分子中。 ⑴、β-转角拟似物 * 肽及蛋白中肽链经常出现180`以上的回折，在有四个连续的氨基酸残基构成的这种回折部分就是β-转角。在有些蛋白质中，暴露在外的β-转角结构可能就是为识别位点部分，为此，设计系列β-转角拟似物，这些结构引入活性肽，显示出高活性。 β-转角是由四个氨基酸 形成,第一和第四氨基酸 之间形成氢键,使之稳定 β-转角 ⑴、β-转角拟似物 * 某些非肽类的β-转角拟似物 AIDS致病因子HIV-1先与靶细胞结合成融合体，去壳后其RNA进入含有糖蛋白CD4-T的宿主细胞。研究表明，CD4的第40~45氨基酸残基是与HIV糖蛋白120结合的重要结合域，该片断也含有一个暴露于肽链表面的β-转角 * * ⑵ γ-转角(γ-turn)拟似物 γ-转角是由三个氨基酸形成在第一和第三个氨基酸间形成氢键 γ-转角 γ-转角拟似物 * ?-折叠 ?-折叠是由两条或多条几乎完全伸展的肽链平行排列，通过链间的氢键交联而形成的。肽链的主链呈锯齿桩折叠构象 在?-折叠中，?-碳原子总是处于折叠的角上，氨基酸的R基团处于折叠的棱角上并与棱角垂直，两个氨基酸之间的轴心距为0.35nm； ?-pleated sheet ⑶ ?-折叠拟似物 * ?-折叠结构的氢键主要是由两条肽链之间形成的；也可以在同一肽链的不同部分之间形成。几乎所有肽键都参与链内氢键的交联，氢键与链的长轴接近垂直。 ?-折叠有两种类型。一种为平行式，即所有肽链的N-端都在同一边。另一种为反平行式，即相邻两条肽链的方向相反。 ?-折叠 ?-折叠拟似物广泛的应用价值（广泛用于酶抑制剂、抗原表达、第二信使的信号传导等）很大程度的促进了各种二肽?-折叠拟似物的研究，在蛋白质之间或者在酶-底物的作用界面上，由于氢键和侧链间的相互作用，可形成相应的片状结构，因此适当的排列氢键给体、受体和侧链功能基可以设计相应的?-折叠片层模版。 已有许多?-折叠拟似物的报道，包括血管紧张素II、CCK-A、缓激肽、生长激素促泌素、升压素等受体的非肽激动剂等， * * ⑶ ?-折叠拟似物 具有稳定反平行?-折叠片层结构的作用?-折叠拟似物 人生长激素抑制因子-2受体激动剂（sst