分子遗传学_表观遗传学知识介绍.pptVIP

Chapter 7Epigenetics表观遗传学;Classical genetics;History;1939年，生物学家 Waddington CH 首先在《现代遗传学导论》中提出了epigenetics这一术语， 并于1942年定义表观遗传学为“生物学的分支，研究基因与决定表型的基因产物之间的因果关系”。 ;1975年，Hollidy R 对表观遗传学进行了较为准确的描述。 他认为表观遗传学不仅在发育过程，而且应在成体阶段研究可遗传的基因表达改变，这些信息能经过有丝分裂和减数分裂在细胞和个体世代间传递，而不借助于DNA序列的改变，也就是说表观遗传是非DNA序列差异的核遗传。 ;Overview;表观遗传学的特点： 可遗传的，即这类改变通过有丝分裂或减数分裂，能在细胞或个体世代间遗传； 可逆性的基因表达调节，也有较少的学者描述为基因活性或功能的改变； 没有DNA序列的改变或不能用DNA序列变化来解释。 ;表观遗传学的研究内容：;;DNA甲基化(methylation);DNA甲基化一般与基因的沉默(gene silence)相关，非甲基化(non-methylation)一般则与基因的活化(gene activation)相关，而去甲基化(demethylation)往往是与一个沉默基因的重新激活(reactivation)相关;DNA甲基化对维持染色体的结构具有重要作用，并且与X染色体的失活、基因印记和肿瘤的发生密切相关。;哺乳动物基因组中5mC占胞嘧啶总量的2%-7%，约70%的5mC存在于CpG二连核苷。;CpG 频率;组蛋白修饰 Histone modification;DNA以染色质的形式储存在细胞核中，染色质通常由DNA、组蛋白、非组蛋白以及少量RNA包装而成，其中组蛋白是染色质的基本结构蛋白。;组蛋白作为真核生物染色体的基本结构蛋白，是一类小分子碱性蛋白质，分为H1、H2A、H2B、H3和H4五种类型。;组蛋白修饰是表观遗传研究的重要内容。 组蛋白的 N端是不稳定的、无一定组织的亚单位，其延伸至核小体以外，会受到不同的化学修饰，这种修饰往往与基因的表达调控密切相关。 被组蛋白覆盖的基因如果要表达，首先要改变组蛋白的修饰状态，使其与DNA的结合由紧变松，这样靶基因才能与转录复合物相互作用。因此，组蛋白是重要的染色体结构维持单元和基因表达的负控制因子。 ;;组蛋白修饰种类 乙酰化-- 一般与活化的染色质构型相关联，乙酰化修饰大??发生在H3、H4的 Lys 残基上。 甲基化-- 发生在H3、H4的 Lys 和 Asp 残基上，可以与基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往取决于被修饰的位置和程度。 磷酸化-- 发生与 Ser 残基，一般与基因活化相关。 泛素化-- 一般是C端Lys修饰，启动基因表达。 SUMO（一种类泛素蛋白）化-- 可稳定异染色质。 其他修饰 ;染色质重塑Chromatin remodeling;核小体;;RNA调控;RNA干扰（RNAi）作用是生物体内的一种通过双链RNA分子在mRNA水平上诱导特异性序列基因沉默的过程。 由于RNAi发生在转录后水平，所以又称为转录后基因沉默（post-transcriptional gene silencing, PTGS ）。 RNA干扰是一种重要而普遍表观遗传的现象。 ;siRNA siRNA结构：21-23nt的双链结构，序列与靶mRNA有同源性，双链两端各有2个突出非配对的3’碱基。 siRNA功能：是RNAi 作用的重要组分，是RNAi发生的中介分子。内源性siRNA是细胞能够抵御转座子、转基因和病毒的侵略。 ;siRNA介导的RNAi;RNA干扰 RNA as drug DEC_RNAi