药物效应动力学4影响药物效应的因素.ppt

量-效曲线（dose-effect curve) 药理效应为纵坐标、剂量或浓度为横坐标作图。 曲线中段较陡,提示药效剧烈，其斜率大→药效随剂量变化大；在质反应中,斜率还反映阳性反应的离散性,即个体差异,斜率大→个体差异大。 * ⑵量反应量效曲线上几个特定位点 ①最小有效浓度（minimum effective concentration，阈浓度，threshold concentration, Cmin） ②半最大效应浓度（concentration for 50% of maximal effect，EC50，concentration for half-maximal effect） 曲线中段的斜率 愈陡→作用愈剧烈 越平坦→作用愈温和 * 但临床上常用效能作为药物作用强度分类的指标。 * * A药在同类药中能够达到的效应最大，B药达到一定效应时在同类药中所用剂量最小。 在临床上如果需要达到最大药效就选择A药，如果达到一定效应即可，而希望用药剂量较小就选择B药。 * 以阳性率为纵坐标作图→曲线与量反应相似 按剂量区段出现阳性频率作图→常态分布曲线 按剂量增加的累计阳性率作图→典型S形曲线 曲线中段较陡,提示药效剧烈，其斜率大→药效随剂量变化大；在质反应中,斜率还反映阳性反应的离散性,即个体差异,斜率大→个体差异大。 * 作用于受体 （药物作用的主要靶点） * * 1878年Langley最早提出受体假设，他用存在“受体物质”（receptive substance）来解释阿托品和毛果芸香碱对猫唾液分泌的拮抗作用（Langley分别于1878年和1903年在研究阿托品和匹罗卡品对猫唾液腺，以及箭毒对骨骼肌的作用中发现，这些药物不是通过作用于神经、腺体或肌肉，而是通过作用于生物体内的某些“接受物质”（以后又有人称之为“作用点”）而起效的，并且认为药物必须先与之结合才能产生作用。） 受体这一名称是1909年由Ehrlich首先提出，他以“受体”这个名词来表示生物原生质分子上的某些化学基团，并提出药物只有与“受体”结合才能发生作用。同时还指出，受体具有识别特异性药物（或配体，ligand）的能力，药物-受体复合物可以引起生物效应等观点。与受体相比，生物活性物质的分子量往往很小，故通称为配体。配体包括神经递质、激素、自身调节物质或药物等。Ehrlich（1913）根据实验结果，提出寄生虫体内含有特殊的受体（receptor）。受体能与药物结合，并用“锁和钥匙”的假说来解释药物的作用，即药物与受体有互补关系。此假说的缺点是把药物和受体都看作为静止的东西。 德国细菌学家及免疫学家Paul Ehrlich，他是化学疗法的创始人和体液免疫学说的倡导者，他证实了不论是毒素还是非毒素均可诱发体内产生抗体，而且产生的抗体可以在体外与相应的诱导原相中和，从而发生凝集或是沉淀等现象。 他因为提出关于抗体形成的“侧链”学说与élie Metchnikoff分享了 1908 年诺贝尔医学或生理学奖。德国面值为 200 马克的钞票上印有其肖像。Ehrlich晚年把全部精力投入到化学药物的研制上，他发明了世界上第一个有效治疗梅毒的药物阿斯凡纳明(Salvarsan)，据说在获得成功前他经受了605次实验的失败，所以这种药物也被称为606。 1933年Clark在研究药物对蛙心的剂量作用关系中，说明具有结构特异性的药物，在很小的剂量即可产生生物效应，而从剂量效应关系上，定量地阐明药物与受体的相互作用，为受体学说奠定了基础。 1948年，Ahlquist提出肾上腺素受体可分为α和β两种类型的假设。 1958年，Pawell及Slater合成了第一个β-受体阻断剂二氯异丙肾上腺素(DCI)，进一步确认了β-肾上腺素受体的存在，支持了Ahlquist的假说。 * 以后，人们继续进行了药物与受体相互作用的定量研究，测定受体的结合性能。70年代即已证明N胆碱受体的存在，后又陆续分离、提纯到N胆碱受体蛋白，并精确地测定了N-胆碱受体的氨基酸顺序，阐明了受体的立体构象、离子通道、受体亚型、分布和功能等。1972年Sutherland发现cAMP及其与β肾上腺素受体之间的关系，创立了第二信使（Second messenger）学说。此为研究神经递质、激素等与受体相互作用，阐明信号转导机制，以及解释药物与受体结合后怎样产生效应提供了物质基础。 由于科学技术的发展使得对受体的分离和鉴定成为可能，这样可以直接认识受体，例如通过超速离心等技术分离细胞及其亚细胞结构；以放射性同位素标记和放射自显影技术对受体进行提纯、鉴定或定位，再以化学方法确定其立体分子结构等。 而今，受体的研究已成为药理学和分子生物学中取得突飞猛进研究成果的领