莫西沙星合成工艺(很重要).doc.docVIP

２００７ 年第 １４ 卷第 ６ 期  化工生产与技术  Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １５  !!!!!! 研究与开发 莫西沙星的合成 翟 红 常 瑜 相会明 宋广慧 （太原理工大学化学工程与技术学院，太原 ０３００２４） 摘要 采用硼鳌合物法，以 １－ 环丙基 －６，７－ 二氟 －８－ 甲氧基 －４－ 氧代 －１，４－ 二氢 －３－ 喹啉羧 酸乙酯和（Ｓ，Ｓ）－２，８－ 二氮杂双环［４．３．０］壬烷为原料合成莫西沙星，对影响收率的主要因素 进行了考察，合成鳌合物的最佳工艺条件为：反应温度 ９０ ，反应时间 ３ ｈ，收率 ＞９０％； 合成莫西沙星的最佳条件：乙腈作溶剂、三乙胺作缚酸剂，鳌合物与（Ｓ，Ｓ）－２，８－ 二氮杂双环 ［４．３．０］壬烷的物质的量的比为 １：１．１，反应时间为 ３ ｈ，产物收率 ８０．５％。该方法反应条件温 和，操作和后处理相对简单，收率较高。 关键词 莫西沙星；亲核取代；硼鳌合物；合成 中图分类号 ＴＱ４６３．５３ 文献标识码 Ａ 文章编号 １００６－６８２９（２００７）０６－００１５－０３  莫西沙星是德国拜耳公司推出的产品，属于第 ４ 代喹诺酮类药物，具有广谱的抗菌活性［１］。化学名 为 １－ 环丙基－ ６－ 氟－ ８－ 甲氧基－ ７－ （［Ｓ，Ｓ］－ ２，８－ 二氮杂 双环［４．３．０］壬－ ８－ 基）－ ４－ 氧代－ １，４－ 二氢－ ３－ 喹啉羧酸 盐酸盐，商品名为拜复乐（Ａｖｅｌｏｘ）。 合成莫西沙星的最后 １ 步是母核 Ｃ７ 位与支链 （Ｓ，Ｓ）－ ２，８－ 二氮杂双环 ［４．３．０］ 壬烷发生亲核取代反 应，该反应中存在 Ｃ７—Ｆ 与 Ｃ６—Ｆ 的竞争取代；此 外，母核 Ｃ８ 位甲氧基的强推电子效应降低了 Ｃ７—Ｆ 的离去活性，因而不易发生亲核取代反应。因此降低 Ｃ７ 位电子云密度在该步反应的作用至关重要。 本研究根据合成加替沙星的方法 ［２］，以 １－ 环丙 基－ ６，７－ 二氟－ ８－ 甲氧基－ ４－ 氧代－ １，４－ 二氢－ ３－ 喹啉 羧酸乙酯（以下简称喹啉羧酸乙酯）为原料，采用先 将母核与硼酸乙酯（Ｂ（ＯＡｃ）３）鳌合得到鳌合物再与 支链亲核取代的方法合成了莫西沙星，并确定了最 佳工艺条件。 １ 实验部分 １．１ 主要仪器和药品 仪器。Ｄ４０－ ２Ｆ 型电动搅拌器，ＳＨＺ－ Ｄ（）型循 环水式真空泵，２ＸＺ－ Ｉ 旋片式真空泵，ＸＴ－ ４ 型双目 显微熔点测定仪，ＰＥ－ ２４００ＣＨＮ 元素分析仪，ＦＴＩＲ－ ８４００ 傅立叶变换红外光谱仪，Ｒ－ ２４Ｂ 型核磁共振波 谱仪。 基金项目：山西省教委资助项目（９６０２５） 收稿日期：２００７－ ０７－ １７；修回日期：２００７－ １０－ １５  药品。喹啉羧酸乙酯，硼酸，乙酸酐（Ａｃ２Ｏ），无 水乙醇，喹啉羧酸乙酯，三乙胺，乙腈，石油醚，氢氧 化钠，乙酸（ＨＯＡｃ），乙醇，均为分析纯；（Ｓ，Ｓ）－ ２，８－ 二 氮杂双环［４．３．０］壬烷，自制。 １．２ 合成步骤 合成路线如下反应式［３］： ２Ｈ３ＢＯ３ ＋ ３Ａｃ２Ｏ → ２Ｂ（ＯＡｃ）３ ＋ ３Ｈ２Ｏ ， １６  翟  红等 莫西沙星的合成  研究与开发  １．３．３ 红外光谱分析 鳌合物。ＩＲ（ＫＢｒ），谱图见图 １。波数，３ ４１６ ｃｍ－ １ （Ｎ—Ｈ 伸缩振动），３ ３３２ ｃｍ－ １（Ｃ＝Ｏ 伸缩振动）， ３ ０８３ ｃｍ－ １（Ｏ—Ｈ 伸缩振动），２ ９３６ ｃｍ－ １（ＣＨ２ 伸缩 振动），１ ７３８ ｃｍ － １ （Ｃ＝Ｏ 伸缩振动），１ ６３０ ｃｍ － １ 。 （１）Ｂ（ＯＡｃ）３ 的合成。在干燥的 ２５０ ｍＬ 反应瓶中 加 入 硼 酸 ６．６ ｇ （０．１ ｍｏｌ） 和 Ａｃ２Ｏ ３５．６ ｍＬ（０．３３ ｍｏ１），加人少量催化剂氯化锌，充分搅拌，升温至 １１０ 加热回流 １．５ ｈ，水浴冷却至 ５０ 左右，备用。 （２）１－ 环丙基－ ６，７－ 二氟－ ８－ 甲氧基－ １，４－ 二氢－ ４－ 氧代喹啉－ ３－ 羧酸－ Ｏ３，Ｏ４－ 二醋酸合硼酯 （以下简称 鳌合物）的合成。在上述制得的 Ｂ（ＯＡｃ）３ 的反应器中 加入 ２３ ｇ （０．０７１ ｍｏ１）１－ 环丙基－ ６，７－ 二氟－ ８－ 甲氧 基－ １，４－ 二氢－ ４－ 氧代喹啉基－ ３－ 羧酸乙酯，升温至 ９０ 反应 ３ ｈ；反应完毕，减压蒸去溶剂；冷却至室 温，加入水充分洗涤，过滤，水洗 ２ 次，干燥得橙黄色 固体 ２７ ｇ，收率为 ９０．４％。元素分析结果为（质量分 数／％ ， 理 论 值／实 测 值 ）：Ｃ（５０．６１／５０．７０），Ｈ （４．７２／ ４．７５），Ｏ（２９．９６／２９．９９），Ｎ（３．２８／３．２