Survivin与恶性血液病.docVIP

Survivin与恶性血液病 临床血液学杂志2004年11旦第7鲞第期 胞,但正常已分化的细胞不表达¨. 2survivin的抗凋亡机制 凋亡是基因调控下的一种生理性细胞死亡过 程,适当的凋亡对于维持机体内环境稳定和器官形 态具有重要意义.凋亡异常涉及了许多疾病的发 生,有助于肿瘤形成.caspase是ICE/CED-3半胱 氨酸蛋白激酶的专用术语,在细胞凋亡中,它是起 决定作用的核心分子.研究表明,在有丝分裂中, survivin和caspase一起定位于纺锤体的微管上, 特异地结合caspase一3和caspase一7,直接抑制后两 者的活性,阻断细胞的凋亡过程.不过,也有作者 认为survivin缺乏直接抑制caspase一3的能力,它 是通过与IAP抑制蛋白Smac/DIABLO定量结合, 解除这种蛋白对IAP家族其他成员的抑制,间接抑 制caspase. 新近,也有学者提出了一些新的机制,Suzucki 等认为,在Fas刺激和细胞增殖时,survivin移入 细胞核,与细胞周期调控因子cdk4形成survivin/ cdk4复合体,使得P从cdk4/P复合体中释放出 来,P进而与线粒体caspase一3结合,抑制其活性, 阻止细胞凋亡.三磷酸鸟苷激酶(GTPase)的活化 蛋白RasGAP是Ras蛋白的负调控因子和效应分 子,在肿瘤细胞中,RasGAP失去了灭活肿瘤Ras 蛋白的功能.Gigoux等认为survivin可能是与 RasGAP及丝氨酸/苏氨酸激酶HsAIRK一2结合形 成一个三重复合体,从而对细胞的分化和凋亡进行 调节. 3影响survivin表达的因素 研究表明,survivin的表达受多种因素影响,包 括细胞因子,凋亡基因,survivin在细胞内的位置, 细胞周期状态等.这些因素及其作用机制的探讨, 对于人们认识survivin的特性和功能,无疑将有极 大帮助. Rodriguez等叩认为,survivin是一种往复于 细胞核,细胞浆之间的蛋白,可经CRM一1途径活跃 地从细胞核输出,而且这种输出独立于其他控制 G2/M期转变的往复蛋白,如细胞周期素B1和 cdc25等.survivin羧基末端功能区氨基酸顺序的 差异,决定了survivin(在胞浆内)和它的异构体 survivin—Ex3(在核内)的位置.核浆之间活跃的运 输可能是survivin功能的重要调节机制. 许多肿瘤同时存在survivin的异常表达和野 生型p53的缺失,Mirza等…研究了二者之间的关 系.结果表明,野生型p53在mRNA和蛋白水平 均抑制survivin的表达,在各种类型的细胞中,野 生型p53的表达均与survivin启动子的强烈抑制 相关.推测survivin启动子内染色质的改变可能 是p53使survivin基因静止的一个原因.Hoffman 等的研究也获得同样的结果,并用染色质免疫沉 ? 363? 淀法证明p53对survivin的抑制主要是p53与 survivin启动子结合,改变了后者的3一核苷酸空间 结构,从而使survivin失活. 线粒体来源的caspase活化辅助因子Smac/ DIABL0是一种线粒体蛋白,在细胞凋亡时,和细 胞色素C一起被释放入胞浆中,smac/DIABLO主 要通过抑制IAP对caspase的作用而促进细胞凋 亡.研究表明,异位Smac/DIABL()的过度表达可 明显下调survivin的表达,使Jurkat细胞凋亡显着 增加. 由于survivin的表达与细胞周期密切相关,人 们对细胞因子在survivin表达中的作用给予了极 大关注,Mahboubi等的研究表明,白细胞介素一11 (II一11)在体内外均能诱导survivin表达(包括蛋白 和mRNA水平),转录信号的转导和活化因子一3 (STAT～3)是这一反应的主要介质.Fukuda等研 究了细胞因子对正常脐血和骨髓CD34细胞sur— vivin表达的调节,结果表明,联合应用血小板生成 素(TP0),Flt3配体和干细胞因子(SCF),或单独 应用粒一单细胞集落刺激因子(GM—CSF)均可上调 survivin的表达,并且给予细胞因子刺激后,在GO 和G1期CD34细胞也可检测到survivinmRNA 和蛋白∞.另外的研究表明血管生成因子一1,纤维 母细胞生成因子及血管内皮生成因子等均可刺激 G2/M期的内皮细胞表达survivin. 细胞因子对急性髓性白血病(AMI)survivin 的表达也具有调节作用.Carter等的研究表明,用 细胞因子刺激可增加AML所有细胞系和初发 AML患者白血病细胞表达survivin.单一细胞因 子刺激即可增加survivin表达,粒细胞集落刺激因 子(G—CSF),GM