化学制药技术知识与工程.pptx

第二章 化学制药技术与工程;第一节 概 述;化学合成药物的起源和发展历程 发现阶段（19世纪至20世纪30年代）（从动植物体内中分离、纯化和鉴定具有生理活性的天然产物，如有机酸，生物碱） 发展阶段 （20世纪30年代至60年代）（合成药物大量涌现，内源性物质的分离、测定和活性的确定，酶抑制剂的临床应用等，如抗生素，是药物发展的黄金时期） 设计阶段（始于20世纪60年代）（将药物的研究和开发过程建立在科学合理的基础上，综合运用各学科技术方法进行药物设计） ;化学药物与药物化学的关系 化学药物：通过化学合成的药物，强调药物的制备方法是化学合成 化学药物是一类既具有确切化学结构，具有特定功效的物质，是目前临床应用中主要使用的药物和药物化学的研究对象。 药物化学：和药物有关的化学，突出药物与化学相关的性质 基于药物作用靶点，参考内源性配体或已知活性物质的结构特征，设计新的活性化合物分子；研究化学药物的制备原理、合成路线及其稳定性；研究化学药物与生物体相互作用的方式；研究构效关系、构代关系、构毒关系；寻找和发现新药。如何设计和合成新药，是药物化学的重要内容。 ;化学制药技术： 生产化学药物的技术，它是研究、设计和选用最安全、最经济和最简捷的化学合成药物工业生产途径的一门学科。 也是研究、选用适宜的原料、中间体和确定优质、高产的合成路线、工艺原理和工业生产过程，实现制药生产过程最优化的一门学科。 化学制药工程就是将化学制药技术研究的成果工程化。 化学制药技术综合应用有机化学、分析化学、药物化学、有机合成化学、单元操作原理、工程学和制药过程与设备等工程技术基本原理和经济学方法。;化学制药工业主要是以有机化学反应原理为理论基础，采用基本有机化工原料，根据目标分子的结构特征，选择合适的反应条件和化学试剂，通过特定的有机合成反应或不对称合成、相转移催化、固定酶催化等技术，制得目标化合物。 化学制药工程与化学制药技术是紧密联系的。化学制药技术的实施有赖于化学制药工程。化学制药技术与工程都有举足轻重的作用，它涉及到??学原料药生产的方方面面，直接关系到产品的生产技术方案的确定、设备选型、车间设计、环境保护，决定着产品投入市场及价格等企业生存发展的关键因素。;研究对象 化学合成药物生产的特点： 1、品种多，更新快，生产工艺复杂； 以喹诺酮类抗菌药为例: 第一代(20世纪60年代初)：萘啶酸（1962）、噁喹酸、吡咯酸。 第二代(20世纪60年代末至70年代末)：吡哌酸（1974）、氟甲喹。 第三代(20世纪80年代以后)：1978年氟喹诺酮类问世。代表产品有诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星。按照药物中所含氟基团的数量可分三类： (1)单氟化物：诺氟沙星(氟哌酸)、环丙沙星、依诺沙星、氧氟沙星、氨氟沙星、培氟沙星、左氧氟沙星； (2)双氟化物：洛美沙星 (3)三氟化物：氟罗沙星、托氟沙星。;;研究内容： 1、药物工艺路线设计、评价及选择。 2、药物生产工艺优化 合成制药的工艺研究技术，反应条件与影响因素是药物工艺研究的主要任务。 3、化学制药设备及车间工艺设计 研究阶段 第一阶段：目标物的结构剖析 第二阶段：目标物合成路线的确定 第三阶段：合成路线的生产工艺研究（小试、中试、工业生产） 第四阶段：制药的设备及车间;布洛芬的合成路线举例;化学制药工业的特点;其在化学工业中地位;国内外化学制药工业的发展和现状;第二节 化学药物合成基本原理及途径;一种原料或中间体转变为另一种中间体或药物，必须经过一个或一系列化学反应来完成，每个化学反应都分别属于某一化学反应类型，又称单元合成反应。 药物合成反应按照反应特性来区分： 1）按新键的形成分类：碳-氢键形成、碳-卤素键、碳-氧键、碳-氮键形成反应等 2）按引入的原子、官能团或采用的试剂分类：卤素化反应、硝化反应；氧化反应、还原反应、缩合反应 3）按反应机制分类：亲电取代、亲电加成、亲核取代、亲核加成、游离基反应。;;;药物合成路线的选择与设计;确定工艺路线的步骤： 国内外文献资料 自行设计，优化方案 写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线对比） 必要时，实验验证 药物合成路线的确定包括几种情况：设计新的路线、评价选择已有的路线、对已有路线进行局部的改进。 ;;逆合成分析法（retro-systhetic analysis）（追溯求源法） 逆合成分析法—从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法或追溯求源法。 首先从药物合成的最后一个结合点考虑它的前驱物质是什么和用什么反应得到，如此继续追溯求源直到最后是可能的化工原料、中间体和其它易得的天然化合物为止。 应用倒推法设计工艺路线时，若出现两个或两个以上的连接部位的形成顺序时