鬼臼毒素方案策划.pptxVIP

鬼臼毒素及其衍生物抗肿瘤 作用的构效关系分析内容提要一 肿瘤疾病、抗肿瘤药简介和研究趋势二 鬼臼毒素及其衍生物抗肿瘤的构效关系分析1.1 现状： 根据我国卫生部2005年统计资料，我国每年新生肿瘤患者总数约212.7万人左右，其中106万左右为恶性肿瘤新生患者，同时全国约有268.5万的肿瘤现有患者，其中恶性肿瘤约有148.5万左右。美国癌症学会(ASC)统计，2006年美国有140万人诊断为癌症，约56.48万人(平均每天1500多人）死于癌症。 2007年全球癌症新发病人数超过1200万，死亡650万，患病人数超过2200万。2020年全球癌症新发病人数将达1500万，死亡1000万，患病例数3000万。癌症正在成为新世纪人类的第一杀手。1.2 发展战略:可预防的肿瘤(如肺癌、结直肠癌、肝癌和胃癌):避免和减少接触危险因素(如烟草使用、不健康饮食、酒精消费、缺乏活动的生活方式和感染),从而降低癌症发生.可及早发现和治疗的癌症(如口腔癌、宫颈癌和乳腺癌):减少延误就诊,以便增加存活、较少死亡和提高生活质量.有可能治愈或显著延长患者生命的播散性癌症(如儿童急性白血病):提供适宜的照顾以增加存活、减少死亡和提高生活质量。晚期癌症:加强缓解疼痛和其它症状并提高患者及其家庭的生活质量。 1.3 抗肿瘤药物的分类1.根据药物化学结构和来源分： (1)烷化剂;(2) 抗代谢物;(3)抗肿瘤抗生素;(4)抗肿瘤植物药;(5)杂类:铂类配合物、酶和激素类等.2.根据抗肿瘤作用的生化机制分类: (1)干扰核酸生物合成的药物;(2)直接影响DNA结构与功能的药物;(3)干扰转录过程和阻止RNA合成的药物；(4)干扰蛋白质合成与功能的药物;3.根据药物作用的周期或时相特异性分类: (1)细胞周期非特异性药物；(2)细胞周期(时相)特异性药物;。1.4抗肿瘤药物的发展趋势与方向信号传导阻滞剂高选择性的细胞毒性药物实体肿瘤的分化诱导剂癌化学预防药细胞凋亡诱导剂放化疗保护剂一 鬼臼毒素及其衍生物抗肿瘤的构效关系分析1.背景2. 鬼臼毒素衍生物的合成3.构效分析1.背景 鬼臼毒素(podophyllotoxin,1)来源于盾叶鬼臼(podophyllum)的根茎提取物.早在19世纪初就被用于催吐、导泻和驱虫. 研究表明:盾页鬼臼具有抗有丝分裂活性,其活性成分为鬼臼毒素, 通过与微管蛋白结合进而阻微管蛋白聚合形成微管.但其水溶性差，毒性大,生物利用度低. 由于糖基的引入，它们的作用机制发生了变化，通过与拓扑异构酶Ⅱ结合，阻止完整DNA链的形成，发挥抗肿瘤作用。 化合物2、3和4在临床上用于治疗小细胞肺癌、白血病、乳腺癌等并显现出良好的疗效，而依托泊苷更已成为肿瘤的一线药，常与其它抗肿瘤药联合用药。 但是这些化合物抗癌谱窄, 存在骨髓抑制、中性粒细胞减少症和恶心呕吐等毒副作用。 因此，进一步开发毒性小、疗效高的鬼臼毒素新型衍生物，是该类抗肿瘤药物研究的热点。2 . 鬼臼毒素衍生物的合成2.1 A环的修饰 在天然产物中，与鬼臼毒素结构相似的化合物有山荷叶素(diphyllin，5)、爵床脂素B(justicidinB，6)和希基鬼臼毒素(sikkimotoxin，7)，这些化合物与鬼臼毒素的主要不同之处在于前者无A环. 有研究表明：希基鬼臼毒素7及其衍生物具有细胞毒性并能在细胞有丝分裂中阻止纺锤体的形成,因此合成了一系列6，7-二羟基-4-取代鬼臼毒素类似物。与相应的保持6，7-位为亚甲基二氧环结构的化合物相比，该系列化合物的活性明显降低。2.2 B环的修饰 对B环的修饰文献报道的比较少，化合物12-21的细胞毒性均大于依托泊苷，但抑制拓扑异构酶Ⅱ的活性却低于依托泊苷。而且，5位糖基取代的化合物生理活性比依托泊苷低很多，结果显示，糖基在4为才能提高活性。2.3 C环的修饰 目前，研究人员对鬼臼毒素的结构改造主要集中在C环，进入临床应用的抗肿瘤药物依托泊苷、替尼泊苷和依托泊苷磷酸盐便是此类衍生物。1）4位含氧衍生物 其中25和26在治疗某些癌症的效果明显优于依托泊苷。将5-氟尿嘧啶与去甲基鬼臼毒素拼合得化合物27，其对特定肿瘤细胞的抑制率明显大于依托泊苷和5-氟尿嘧啶。将鬼臼毒素的4位通过连接臂与硫代秋水仙碱拼合得化合物28的抗癌作用弱于鬼臼毒素。提示并非所有化合物均可通过拼合原理连接不同抗肿瘤药物以达到协同作用。2）4位含氮衍生物 在鬼臼毒素(或4’-去甲基鬼臼毒素)的4位引入三氮唑基团,得一系列4位氮衍生物，体外活性测试结果显示:化合物30、31对某些癌症细胞的抑制作用基本上优于依托泊苷。 当在4位侧链引入5-氟尿嘧啶得到一系列取代衍射物，肿瘤细胞活性测试结果发现显示该类化合物均具有较强的细胞毒性，且5-Fu的引入使鬼臼