45二氢32h哒嗪酮衍生物的设计合成及其抑制血小板聚集活性的研究 word格式.docxVIP

第」罩医大学组创性说明学位诠宜独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作.除丁文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果.与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中作了明确的说明并表示谢怠.本人承担本声明的法律责任。学位论文作者签名z 禾政签字日期:). 1年5月).3日学位论文使用授权书声明川刊VVAAF本人完全了解第二军医大学有关保留、使用学位论文的规定，有权保留并向国家盲关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权第二军医大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行枪索，可以来用影印、缩印戎扫描等复制手段保存、汇编学位论文. (保密的学位论文在解密后适用本授权书)牛H学位的作者签名z末政3签字日期:)ρ1年5月1.日摘要为了寻找高效、低毒的血小板聚集抑制剂，本课题依据二氢昵嗦嗣类化合物的作用机躁和构效关系，在保留二氢盹嗦酣类化合物基本结构的基础上适当延长。碳链，引入取代赈嚓、用民咙等各种不同的侧链及杂环，共设计并合成了四十七个(4-取代氨基苯基)-5-甲基吨，5工氢…3(2H)月2嚓嗣类化合物，其中二十八个为首次报道。所有的中间体和目标化合物都经过元素分析，核磁确证，部分化合物经质谱和红外确证。参照Born比浊法进行了初步的体外抗血小板凝集实验。初步的体外抗血小板凝集实验结果表明，所有目标化合物均对ADP引起的血小板聚集有不同程度的抑制作用，其中化合物A4，脯，A12，A14，A17，A19，A24，的IC臼值分别0.08，O.09，o.02，O.邸，O.04，O.02，O.04Ilmo/L，比对照化合物MCH54和CCI-17810 相比更有效，其中MCI-154和CCI寸7810的ICω值分别3.6，2.3阳。/L。化合物12.19的体外抑制血小板聚集作用的活性最强，是对照化合物MCI明154的…百八十倍，是CC1-17810的一百一十五倍，有进一步研究开发价值。初步的构效关系研究表明，含有取代赈嗦慕团目标化合物的体外抑制血小板聚集作用要强于含布取代赈晓基团以及其他基团取代的目标化合物，而在赈嚓取代的目标化合物中，当取代基为取代杂环的时候，目标化合物的活性增强，另外，一条比较长和直的链有利于目标化合物的活性.关键词:二氢隧嚓酣类化合物合成抗血小板凝集构效关系AbstractInan effortωsearch for new potent，less toxic antithrombotic agents，fourty-seven derivativesof6-(4-subtítu阳dofaminophenyl)-5-methyl-4，5-dihydro-3(2H)-pyridazinones weredesigned and synthesized 都:cording tomechanism ofaction and relationship of dihydropyridazinones. Thirty-eight of them were firstreported.AlIintermediatesandtitleωmpoun伽wereconfmnedbyelementanalysis，1日-NMR，MSand 阪-Bornmethodwasappliedforpreliminarypharmaωlogical testinvitro.Resu1tsofpharma∞logiω1testshowed thatthetitleωmpounds havethepotent activitiesagainstthehumanplateletaggregationinducedbyadenosine diphωphate(ADP)inviω.TheICsosofωmpoundsA4，6A，A12，1A4，A17，A19andA24，areresμctivelyO脯.O.仰.0.02，O.邸.O.04，0.02and0.04μmol/L.Theyweremorepotentthantheωntro1ωm阳undMCI-154(ICso3.伽moVL)andCCI-1781O(IC何2.3μ.mo川J)Theinhibitoryeffectagainstplateletaggregationofωmpound(AI2，A19)wasabout 180timesthanthatofMCI-154andabout115times伽m伽atofCCI-17810.Preliminarystructure. and蚓ivityrelationship(SAR)su郎:estedthatωmpoundswithsu