临床试验调整设计之统计审查重点-财团法人医药品查验中心.pdfVIP

臨床試驗調整設計 之統計審查重點 蔡貴鳳* 一、前言 臨床試驗的設計通常依據前期試驗結果或已收集的資訊來設計下一個臨床試驗。然 常因所收集的資料有限，以致於在試驗設計之初所做的假設存在諸多不確定性。傳統的 臨床試驗當試驗進行中若發現其原先設計假設錯誤時，往往無法在試驗過程中修正其設 計，致使試驗失敗的機率上升。相較於傳統臨床試驗設計，靈活的調整設計允許依據試 驗進行期間所蒐集的資訊，發現並修正原始試驗設計之不正確假設，提升新藥試驗成功 的機率，縮短研發時間及降低研發成本。 調整設計與群集逐次設計 (group sequential design)執行期間分析是密切相關的。群集 逐次設計利用試驗期間分析(interim analysis)結果，評估試驗藥物的有效性及安全性，以 決定是否因療效或安全性因素提早終止試驗。當試驗採用群集逐次設計時必須在試驗計 劃書中載明是為療效或安全的緣故執行期間分析，訂定適當提早停止試驗的原則 (如 Pocock, 1977; O’Brien-Fleming, 1979; Lan-DeMets, 1994) ，確保整體型一誤差控制在 0.05 以下。 調整設計比群集逐次設計更具靈活性與可變動性。調整設計除了利用試驗期間分析 結果，決定是否因療效或安全性因素提早終止試驗外，亦允許在不破壞試驗的完整性 (integrity)與有效性(validity)的前提下，可依據期間分析結果適時調整後續試驗設計，從 而修正一些原始試驗設計不合理的假設。依據US FDA 於2010 年2月公佈之調整設計臨 床試驗草案指引(Guideline for Industry: Adaptive Design Clinical Trials for Drugs and Biologics) ，調整設計應於計畫書預先載明調整計畫，包括所有可能依據該試驗分析結果 (通常為期間分析) 而從事的調整項目設計或假說( ) ，以及相關調整方案。另外，期間分析 的時間點應事先設定，可以採盲性或解盲的方式進行，亦可執行或不執行統計假設檢 定。 一般而言，調整設計若是基於受試者未治療前之基礎值資料 (baseline data)修正納入 條件；在不解盲條件下於期間分析時重新計算樣本數以期達足夠檢定力；或基於療效無 關資料分析結果 (如嚴重不良事件 修正設計等，其) 試驗的完整性與有效性較不易破壞， 可不調整型一誤差。然而，調整設計若基於解盲條件下，依據期間療效分析結果，決定是 否 終止療效不佳的試驗組別停止；重新估算樣本數；或修正受試者族群等，則如何避免 試驗操作偏差與評估偏差，以及如何控制整體型一誤差於 0.05或以下則是重要的課題。 以下將針對調整設計中常見的調整項目之統計考量重點分別加以討論。 * 財團法人醫藥品查驗中心 新藥科技組 RegMed 2013 Vol. 28 1 二、調整設計中常見調整項目 1. 隨機分配調整 (adaptation in randomization) 隨機分配方法可區分為非機動隨機分配 (non-dynamic randomization)與機動隨機分 配 (dynamic randomization) 。非機動隨機分配包括簡單隨機分配、區塊隨機分配與分層隨 機分配等，其特徵為操作簡單、受試者分配到各組機率須事先載明且固定不變。 機動隨機分配則為受試者分配至各組的機率可以根據一定條件在試驗中進行調整。 常用機動隨機分配包括 基礎值調整分配- (baseline-adaptive randomization)與反應調整隨- 機分配(response- adaptive randomization) 。基礎值調整分配係依據已納入受試者之重要 共變數(covariate)基礎值在各治療組中分佈不平均程度，機動調整後續受試者進入各治 療組的機率， 以期將重要共變數在各治療組分布的差異減至最低。由於基礎值調整分- 配是 基於受試者未治療前之基礎值資料修正隨機分配機率，不易產生選擇偏差與評估偏 差。