胃肠肿瘤靶向 治疗祝学光精品.pptVIP

胃肠肿瘤靶向治疗进展 北京大学人民医院 祝学光 靶向治疗 选择性 靶点 抑制肿瘤生长 肿瘤治疗 阻断剂 （肿瘤表达、 进展、转移 新途径 信号通路） 靶向治疗特点 增强特异性、选择性 避免药物毒副作用、耐药性 靶向治疗现状 抗癌治疗希望 多数处于I/II期临床试验阶段 少数III期或临床应用 靶向治疗胃肠肿瘤的各种制剂 靶点属性 特异性靶点 具体制剂及作用机制 信号转导 EGFR RAS/RAF 抗EGFR和EGF样物的抗体，EGFR酪氨酸激抑制物（TKI）法尼基转移酶抑制剂，反义寡核苷酸 新生血管生成 VEGF 抗VEGF抗体 VEGFR TKI 侵犯、转移、播散 MMP黏附分子 小分子抑制物 合成糖胺类似物 抑制肿瘤 P53 MDM2拮抗剂 细胞凋亡 COX2 COX2抑制剂 一.EGFR通路抑制剂 EGFR家族 4种RTK蛋白 ErbB-1(EGFR), ErbB-2(HER-2), HER-3和HER-4 结构特点:细胞外、跨膜、细胞内功能区 EGF通路: 配体－受体细胞外区－构型改变－跨膜区－激活胞内区TK－底物磷酸化－启动细胞生长、分化信号通路－肿瘤发生、增长、转移 受体示意图 胃肠肿瘤高表达EGFR CRC 25％－70％ 胃癌 33％ 胰癌 30％－50％ 表达与肿瘤侵犯、转移及预后不良相关 两类EGFR阻断剂 （一）避免配体与受体细胞外区结合 （二）抑制细胞内区TK蛋白磷酸化 （一）针对受体细胞外区的单克隆抗体制剂 1. Cetuximab (IMC-C225, Eritux) 人－小鼠嵌合的IgG1mab CRC:单用 6/57(11%) PR,13/57(23%) SD Eritux＋irinotecan (n=117) 17% PR, 31%SD 2. Trustugumab (曲妥珠单抗，Herceptin  赫赛汀） 重组DNA 衍生人源化 IgG1 mab 选择性作用于HER-2 细胞外区，治疗转移性乳癌 CRC中表达率不确 3. Edrecolomal（Panotex，  EDR） 抗EGF样肽（Trop-1,Trop-2）mab Trop-1 Trop-2 CRC (+++) (++) 胃癌 (+++) 作用尚待III期多中心试验结果确定 二.针对受体细胞内区的小分子抑制物 Gefitinil(ZD1839, Iressa) 口服，喹唑啉(quinazoline)生物碱、细胞内TK抑制物， 对多种肿瘤（前、乳、卵、NSCLC、CRC、胃）有 抑制作用 降低其他类GF（VEGF，bFGF和TGF-α） EGF（＋）实体瘤中，2/3肿瘤退化 CRC临床前试验：逆转瘤细胞耐药性 、放射增敏 CDR＋5FU/FA 合用于转移性CRC 2. Erolotinil （OSI－774， Tasceva） 主要用于乳、NSCLC、卵、头颈、子宫内膜癌、胰腺肿瘤 3. Imatinil (伊马替尼)（STI 571, Gleevec,Glivec 格列卫） 口服，特异选择性TK 跨膜受体 （C-KIT, BCR-ABI, PDGFR）拮抗剂 对CML和GIST有效 C-KIT（CD-117）过表达 400mg Bid×8W或400mg qd 付作用:血液学、恶心、眶周、踝水肿 二.以RAS/RAF信号通路为靶点的制剂 RAS蛋白位于信号通路的中心地带 上游RTK RAS PKs 级联效应（人类肿瘤占30％） RAS蛋白前体 法尼基化（farnesylation）（分子开关）、活化 下游效应 （RAC, Rho, RAF-1） RAS 基因突变、过表达见于： 90％胰腺癌 ，50％CRC 以RAS信号通路为靶点的药物 药物 作用机制 反义寡核苷酸 ISIS 2503 抑制RAS蛋白表达 Farnesyl transferase inhibitor (FTI) RI 15777