阿诺新在乳腺癌中的的应用宋三泰.pptVIP

这套 “阿诺新ò (依西美坦) 在乳腺癌中的应用” 的幻灯片帮助我们了解: 转移性乳腺癌的内分泌治疗； 芳香化酶灭活剂和芳香化酶抑制剂药理作用机制的差异； 依西美坦和醋酸甲地孕酮比较的关键性 III期临床试验。 有两类抗芳香化酶制剂，它们在结构及作用机制方面均不同。 甾体类灭活剂的化学结构和雄烯二酮相似，期自然作用底物为芳香化酶。这类药物不可逆的灭活芳香化酶，而芳香化酶在雄烯二酮向雌激素（绝经后患者体液中雌激素的主要来源）的转变过程中起着重要作用。 非甾体类制剂称做芳香化酶抑制剂，它们可逆的抑制芳香化酶。 通过监测芳香化酶的抑制，评价抗芳香化酶制剂的生化效应。三代抗芳香化酶制剂（如：来曲唑、阿那曲唑、依西美坦）的生化效应约为98%，该生化效应说明这些制剂对雌激素能达到很强的抑制作用。 在培养的成纤维细胞中可评价抗芳香化酶制剂对组织中芳香化酶活性的体外效应。 芳香化酶抑制剂和芳香化酶灭活剂作用机制的不同通过如下方法评估：用抗芳香制剂预孵化乳腺脂肪组织18小时后，在不存在抗芳香化酶制剂的情况下评估组织中芳香化酶的活性。 有趣的是, 所有可逆性抗芳香化酶制剂都可在某些药物浓度时增强芳香化酶活性。相反芳香化酶灭活剂依西美坦、福美司坦在所有检测浓度都导致显著的芳香化酶活性的抑制。 (注: 本幻灯片中认为福美司坦是灭活剂，有人认为其为竞争性不可逆抑制剂，而阿那曲唑等制剂称做可逆性抑制剂。 在相当大的剂量范围内，依西美坦药代动力学呈线性。 依西美坦较长的半衰期使其可每天应用一次，这对医患都较为方便。 依西美坦在全身广泛代谢，代谢后主要通过循环系统清除。 单次剂量达800 mg ，每天剂量达600 mg 依西美坦仍然耐受性良好。但每天25mg的剂量已达到对雌二醇、雌酮和硫酸雌酮的最大抑制效应。 单次应用依西美坦 25mg ，2-3天达到对体液循环中的雌激素的最大抑制效应，抑制效应可持续4-5天 。 对肝、肾功能不全的患者不需调整剂量。 II期临床试验已在约700例患者中开展，这些患者为经三苯氧胺治疗失败 (n = 265) 或三苯氧胺一线治疗失败后应用非甾体类芳香化酶抑制剂治疗再次失败(n = 241)或三苯氧胺一线治疗失败后应用醋酸甲地孕酮治疗再次失败(n = 176) 。 所有的ll期临床试验都是开放性的，入组患者为经内分泌治疗进展的绝经后转移性乳腺癌。 一组II期临床试验对经历TAM一线内分泌治疗失败、芳香化酶抑制剂（如：氨鲁米特、来曲唑、阿那曲唑等）二线治疗失败的患者应用依西美坦，发现有效率低于其他临床研究显示的依西美坦在只用过一种内分泌治疗患者中的有效率。 但临床获益（ CR + PR + SD 24 周）率约25% ，中位有效时间近13.5 月，这些数值仅轻微低于其他临床研究报告的依西美坦在只用过一种内分泌治疗患者中的结果。 依西美坦治疗安鲁米特作为二线内分泌治疗失败的患者，其有效率高于依西美坦治疗其他新型芳香化酶抑制剂二线内分泌治疗失败的患者。这可能和安鲁米特是一种效力较低的芳香化酶抑制剂有关。 新型非甾体类芳香化酶抑制剂（来曲唑、阿那曲唑、vorozole等）治疗失败后，应用依西美坦仍然有效，这种现象不可用两种抗芳香化酶制剂药效不同来解释，依西美坦抗芳香化酶的活性和其他非甾体类制剂相似，而两类抗芳香化酶的药理效应及药代动力学不同可能解释以上现象。 经历三苯氧胺、醋酸甲地孕酮治疗失败或三苯氧胺、非甾体类芳香化酶抑制剂治疗失败患者对依西美坦仍然有效，说明依西美坦和其他内分泌制剂（包括芳香化酶抑制剂）无交叉耐药。 关于芳香化酶抑制剂和灭活剂无交叉耐药有许多假说： 对肿瘤细胞，芳香化酶灭活剂可能在药代动力学、药效学方面优于芳香化酶抑制剂。 体外实验中芳香化酶灭活剂减少芳香化酶水平，而芳香化酶抑制剂增加了芳香化酶的水平。这一发现的临床意义还不清楚，但可部分解释两类制剂无交叉耐药现象。 抑制芳香化酶和雌激素能力比安鲁米特强。 这张幻灯片总结了依西美坦 vs 醋酸甲地孕酮应用于转移性乳腺癌关键性III期双盲临床试验的试验设计。经三苯氧胺治疗进展的转移性患者或辅助三苯氧胺治疗12月内复发的患者随机入依西美坦 25 mg/d组或醋酸甲地孕酮160mg/d组。 随机分组以国家为中心而进行，并最大限度的减少因预后因素不同造成的偏倚。要注意的影响因素有：对内分泌治疗的敏感性（与前期三苯氧胺的疗效有关）、前期化疗效果及转移病灶的部位等。 用醋酸甲地孕酮做对照用药是因为在该研究开始时，醋酸甲地孕酮是三苯氧胺治疗失败患者的首选内分泌疗法。 这张幻灯片显示了客观有效率(CR + PR) 和临床获益 (CR + PR + SD 3 24 周) 。 和醋酸甲地孕酮相比较，依西美坦轻微增加了客观有效率和临床获益率。 就主要研究终点（病灶对治疗