第3节_生物技术药物制剂课件.pptVIP

第二节 蛋白质类药物制剂的处方与工艺 蛋白质类药物的一般处方组成 例一 a-2b干扰素 剂型：注射用冷冻干燥产品 处方组成：每瓶含蛋白质5mg, Na2HPO49mg, NaH2PO42.25mg, NaCL43mg 聚山梨酯-80 1.0mg 贮存条件：临用时用注射用水配制，可在2-8℃下保存一个月。 例2 红细胞生成素剂型：溶液型注射剂处方组成: 每瓶含200~10000IU红细胞生成素，HSA（人血清白蛋白）2.5mg,枸橼酸钠5.8mg,氯化钠5.8mg,枸橼酸0.06mg贮存条件：2~8℃ 例3 乙肝疫苗 剂型：混悬型注射液 处方组成：每1ml含20ug乙肝表面抗原吸附在AL(OH)3上，1：20000硫柳汞（防腐剂），NaCL9mg及磷酸缓冲液等 贮存条件：2~8℃ 二、液体剂型中蛋白质类药物的稳定化 ①改造其结构；该方法不属于制剂学范畴，故不做详细讨论 ②加入适宜辅料。 蛋白类药物的稳定剂有以下几类： 1. 缓冲液 因为蛋白质的物理化学稳定性与pH值有关，通常蛋白质的稳定pH值范围很窄，应采用适当的缓冲液系统，提高蛋白质在溶液中的稳定性。 2. 表面活性剂 离子型表面活性剂会引起蛋白质的变性，不宜使用 可采用非离子型表面活性剂 例：a-2b干扰素、粒细胞集落刺激因子G-CSF、组织溶纤酶原激活素制剂中加入吐温80来抑制蛋白质聚集，其机理可能是因为表面活性剂倾向于排列在气-液界面上，从而使蛋白质离开界面来抑制蛋白质变性。 举 例 3 糖和多元醇 属于非特异性蛋白质稳定剂. 蔗糖、海藻糖、甘油、甘露醇、山梨醇（1%-10%）最常用。 蔗糖化学结构式 4 盐类 5. 聚乙二醇 高浓度的聚乙二醇类作为蛋白质的低温保护剂和沉淀结晶剂. 例:PEG300浓度0.5%或2%可抑制重组人角化细胞生长因子的聚集 PEG200 、400、600和1000可稳定牛血清蛋白（BAS）和溶菌酶 6. 大分子化合物 其机制可能是通过大分子的表面活性、蛋白质-蛋白质相互作用的空间隐蔽以及提高黏度来限制蛋白质运动或通过优先吸附于大分子以起到稳定作用。 例如：2-羟丙基-B-环糊精是较有前途的稳定剂，可抑制hGH（人生长激素）的界面变性，抑制rhKGF（重组人角化细胞生长因子）的聚集，稳定白介-2和牛胰岛素等。 7. 组氨酸、甘氨酸、谷氨酸和赖氨酸的盐酸盐等 可不同程度地抑制45℃ 10mM磷酸盐缓冲液中rhKGF重组人角化细胞生长因子 三、固体状态蛋白质药物的稳定性与工艺 在一些蛋白质药物不能采用溶液型制剂时，往往用冷冻干燥与喷雾干燥的工艺解决这类制剂的稳定性问题，这两种工艺均可用于热敏感药物的脱水以延缓溶液中常见的分解作用。 (一)冷冻干燥蛋白质药物制剂 冷冻干燥制备蛋白质类药物制剂主要考虑两个问题： 一是选择适宜的辅料，优化蛋白质药物在干燥状态下的长期稳定性。 二是考虑辅料对冷冻干燥过程一些参数的影响，如最高与最低干燥温度，干燥时间，冷冻干燥产品的外观等。 （二）喷雾干燥蛋白质药物制剂 喷雾干燥的特点是所得产品可以控制颗粒大小与形状，生产出流动性很好的球状颗粒。此项工艺对制备蛋白质类药物的控释制剂特别是发展新的给药系统是很有用的。 在喷雾干燥过程中也可加入稳定剂。 喷雾干燥的缺点是操作过程中损失大，特别是小规模生产，水分含量高。 四 高分子聚合物中蛋白质药物的稳定化 一些包封在PLGA释放系统中蛋白质药物的稳定性规律 PLGA 聚丙交酯-乙交酯，也可叫聚乳酸乙醇酸共聚物 药物稳定性 蛋白质药物不稳定机理 1、蛋白质在聚合物中变性状态的检查 2、使蛋白不稳定的工艺特性研究 3、模拟聚合物中不稳定蛋白 4、隔离模型蛋白，以防不利因素对蛋白质药物的影响 5、简单聚合物骨架的使用 6、非水包封工艺的采用 聚合物骨架中PH微环境可以通过以下方式得以控制 1、加入抗酸性赋形剂 2、调节蛋白质或水溶性添加剂的用量 3、控制聚合物骨架的渗透性 4、改变聚合物的降解速率 总 结 书中的一些英语缩写代表什么意思 hGH 人生长激素 BSA 牛血清蛋白 rhKGF 重组人角化细胞生长因子 PEG 聚乙二醇 PLGA 聚乳酸-羟基乙酸共聚物 * * 8. 金属离子 7. 组氨酸、甘氨酸、谷氨酸和赖氨酸的盐酸盐等 6. 大分子化合物 5. 聚乙二醇 4. 盐类 3. 糖和多元醇 2. 表面活性剂 1. 缓冲液 红细胞生成素采用枸