自发性脑出血的诊疗知识研究进展.ppt

1.补体系统的激活 正常情况下, 脑内补体系统的激活和抑制处于平衡状态。脑出血时, 脑实质内补体系统的激活，从而破坏脑内原有的平衡。动物实验研究证实, 脑实质内补体系统的激活在迟发性脑水肿起重要作用, 消耗体内补体可减轻脑出血后早期和迟发性脑水肿。补体的级联反应通过触发多种机制发生 脑水肿产生的病理机制 脑出血时补体介导的损害主要有3 种途径: (1) 直接破坏血脑屏障,引起脑水肿; (2) 通过膜攻击作用使红细胞溶解、神经元死亡; (3) 引起炎性细胞因子释放、增加凝血酶的产生,加重脑损伤。  1.1. 直接破坏血脑屏障,引起脑水肿 补体激活产生大量过敏毒素C3a 和C5a, 促进肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放炎症介质组胺, 导致血管通透性增加, 破坏血脑屏障; C5a 与血管内皮上的受体结合后产生自由基, 杀死内皮细胞, 也可产生弹性蛋白酶以扰乱内皮细胞间连结, 改变血脑屏障的通透性, 从而破坏屏障功能。膜攻击复合(MAC)可发挥旁观者效应, 插入损伤神经周围的血管平滑肌细胞膜破坏血脑屏障。 1.2通过膜攻击作用使红细胞溶解、神经元死亡 激活补体末端途径产生C5b～9 (MAC) ,可直接插入细胞表面,形成双向亲水孔道,使Ca2 + 内流,细胞内电解质丢失,最终细胞发生渗透性溶解死亡。C5a 对神经细胞凋亡起直接神经毒性作用,而脑出血后神经细凋亡又可加重继发性脑损害。 1.3引起炎性反应 激活的补体片段可触发Ca2 + 反应, 激活Ca2 + 相关的第二信号系统, 引起趋化性细胞因子IL28 合成, 使血管内皮表达黏附分子使白细胞进入脑实质,释放蛋白酶和氧化酶, 破坏细胞膜结构和功能。MAC还可沉积于细胞膜, 引起细胞膜渗透性增加和细胞水肿。MAC也可直接激活单核细胞, 导致细胞因子、活性氧自由基和金属基质蛋白酶等的产生, 引起迟发性神经元死亡, 加剧炎症反应。 2.血红蛋白降解产物在脑水肿中的毒性作用 脑出血后红细胞在补体的作用下溶解破裂释放Hb, 而Hb 对神经组织具有毒性作用。试验表明Hb 的毒性作用是通过其降解产物(铁、胆绿素及CO ) 导致的。 血红素加氧酶-1(HO-1)作为血红素降解的起始酶和限速酶, 在Hb 的病理损伤中起着重要的作用。脑出血后, Hb 的释放是诱导HO-1激活的主要原因。脑出血后HO-1表达上调，在出血后第3 天达到高峰,并可持续很长时间，非铁血红素在出血后1-2周达到高峰。应用HO-1抑制剂能够明显减轻Hb 导致的迟发性脑水肿。  2.1铁和氧化应激 大量证据表明, 铁和氧化应激与脑出血后迟发性脑水肿有密切关系。红细胞溶解后释放大量的Hb, 产生大量的血红素, 同时诱导HO-11的明显上调, 导致代谢产物瀑布式的释放。 铁在脑内可达到很高水平。脑内铁超载可通过多种途径引起脑损伤, 其中公认的途径是通过脂质过氧形成自由基,自由基攻击DNA和引起脑氧化损伤。脂质过氧化导致神经元脂膜和亚细胞器受损,Na-K-ATP酶等失活, 导致离子转运障碍, 大量的水钠滞留于细胞内; 同时会破坏血管内皮细胞,导致血脑屏障结构受损、血管通透性增加、产生细胞毒性脑水肿和血管源性脑水肿。 2.2 Hb的降解产物胆绿素和CO的损伤作用 胆绿素在胆绿素还原酶催化作用下很快生成胆红素, 大量胆红素的堆积会导致对神经系统的毒性作用。胆红素造成脑损伤的机制主要有以下几个方面：1抑制突触间小囊泡的蛋白质磷酸化；2干扰高能磷酸盐的水；3降低线粒体的活性；4干扰DNA的合成；5干扰蛋白质的合成；6影响离子转运。CO 类似于NO, 能引起脑组织损伤。 3炎症反应 许多研究表明，脑出血后存在明显的炎症反应，炎症反应参与了脑出血后继发性脑水肿的病理生理过程。实验性脑出血研究结果显示，在脑出血12h内血肿周边毛细血管周围即有中性粒细胞和单核细胞渗出，于2-3d达到高峰，并持续1 周左右. 3.1细胞因子可能直接作用于血管内皮细胞影响其通透性而致脑水肿; 还可能脑血肿周围的多核白细胞聚集和激活释放炎症介质、诱导粘附因子的合成与释放加重脑水肿;还可能通过破坏血脑屏障, 引起血脑屏障的通透性增加而导致脑水肿; 炎性反应导致局部血管痉挛甚至栓塞, 引起的脑血肿周围脑组织缺血缺氧可能促进脑水肿形成。 3.2神经系统内的小胶质细胞与血液中的单核巨噬细胞极为相似。正常情况下，小胶质细胞处于休眠状态，当脑出血后，小胶质细胞迅速被激活一方面通过吞噬作用对神经细胞造成损伤；另一方面通过分泌或释放炎性因子和其他细胞毒性物质对神经细胞造成损伤。 脑出血后血肿压迫引起周围脑组织缺血以及血液循环障碍、酸中毒和和代谢紊乱,血浆和细胞中的血管活性物质引起血管痉挛、血管扩张或通透性改变,红细胞毒性效