抗深部真菌感染药物的研究进展.pdfVIP

- 898 · HeraldofMedicineVo1．29No．7July2010 · 药学进展 · 抗深部真菌感染药物的研究进展术 周 露 ，斯拉甫 ·艾白 ，李治建 ，安惠霞 (1．石河子大学药学院，832000；2．新疆维吾尔自治区维吾尔医药研究所，乌鲁木齐 830049；3．新疆维吾尔 自治 区维吾尔医医院，乌鲁木齐 830049) [摘 要] 抗真菌药物主要通过作用于真菌细胞壁、细胞膜、DNA和蛋白质合成、核酸合成及真菌线粒体等方面达 到抑菌或杀菌作用。该文对不同作用机制的抗真菌药物及真菌耐药机制研究进行综述。 【关键词J 抗真菌药物 ；真菌；作用机制；耐药机制 [中图分类号] R978．5 [文献标识码] A [文章编号] 1004—0781(2010)07—0898-03 真菌感染一般分为两大类 ：浅部真菌感染和深部 胞壁缺失，达到抑菌效果。几丁质是 一(1，4)键连接 真菌感染。浅部真菌感染通常是由各种皮肤癣菌引 的N一乙酰葡萄糖胺 (N—GlcNAc)的同质多聚体，是细 起，主要侵犯皮肤、毛发、指甲等；而深部感染通常由白 胞的支架结构。从营养生长到两项型到产生孢子，细 念珠菌、新生隐球菌、粗球孢子菌等引起，主要侵犯内 胞壁中几丁质的含量及分布都在发生变化，其合成受 脏器官和深部组织，危害性很大，常可危及生命。近年 细胞周期的调节。在几丁质合成过程中，受一些调节 来，随着广谱抗菌药物和免疫抑制药的大量使用，以及 亚基控制，Chsl(cshl编码)修复细胞分裂造成的芽痕 肿瘤化疗、器官移植和艾滋病 (AIDS)的出现，产生免 及初生隔膜的损伤，Chs2(csh2编码)用于初生隔膜中 疫抑制的个体不断增多，使真菌感染的发病率呈上升 几丁质的合成，Chs3(csh3编码)合成孢子壁中的脱乙 趋势，耐药现象增多，真菌感染 日益引起人们关注。因 酰几丁质及芽痕和两侧细胞壁中90％几丁质 J。 此，研究抗真菌药的作用和耐药机制有利于研发更加 1．2 B一(1，3)一D一葡聚糖合酶抑制药 这类药物以棘 安全、高效、低毒的药物。 球 白素类和pneumocandin类为主要代表，其使真菌细 1 作用于真菌细胞壁的药物 胞壁增厚形成假菌丝，出芽不能与母细胞分离；细胞对 真菌细胞壁是真菌与周围环境的分界面，能控制 渗透压调节作用下降，细胞溶解死亡 j。目前棘球 白 细胞 内的膨胀压力，保持菌体的完整性，若细胞壁破 素类 药物 已有 2个 品种 上 市，即 卡 泊芬 净 坏，则导致菌体溶解死亡。真菌细胞壁成分包括：几丁 (caspofungin)和米卡芬净 (micafungin)。其中卡泊芬 质 、B一(1，3)一D-葡聚糖和甘露糖蛋 白。通过抑制细胞 净是通过 fskl和 fsk2这两种基因的作用发挥其对葡 壁组分的合成或破坏其结构，可以达到抑制、杀灭真菌 聚糖合成酶的抑制作用。真菌细胞壁的B一葡聚糖是 的目的。由于哺乳动物细胞中不存在这些成分，因此， 由(1，3)键和(1，6)键连接而成的，因为 (1，3)聚糖所 真菌细胞壁抑制药具有特有的选择性优势 J。 占比例大，抑制(1，3)聚糖合成酶，就可导致胞壁结构 1．1 几 丁质合酶抑 制药 代 表药物尼 可霉素 破坏，细胞死亡_4J。p．(1，3)一D一葡聚糖由p一(1，3)一D一 (nikkomycin)和多氧霉素 (polyoxins)等，它们是通过 葡聚糖合酶 (glu．callsvnthase，GS)催化合成，Gs是由 抑制 Chs2和 Chs3合成酶，干扰几丁质的形成，致细 fskl和fsk2两个基因共同编码。