病理生理学8细胞增殖分化凋亡异常与疾病3推荐.ppt

?The mainly induced factors of apoptosis Table：Influence of factors of apoptosis 诱导性因素（Inducers） 抑制性因素（Inhibitors） 理化因素 射线、高温、强酸、 细胞因子 IL-2、NGF等 强碱、应激、抗癌药 激素 ACTH、睾丸酮、雌激素 激素和因子 糖皮质激素、TNF 其它 Zn2+、苯巴比妥、半胱氨 免疫性因素 CTL分泌的粒酶 酸蛋白酶抑制剂、EBV、 病原体因素 HIV、HCV 牛痘、病毒、中性氨基酸 细胞凋亡异常 * 1. Concept, Classification, Construction of Caspases ■ 概念 Caspase属于半胱氨酸蛋白酶家族，14个成员(Caspase 1-14)。 细胞凋亡异常 ?细胞凋亡的信号传导（Caspases依赖的pathway） ■ Caspase信号通路分类 上游（Caspase-8 , -9, -10） 下游（Caspase -2, -3,-6,-7）（共同通路） ▲ Caspase （Ced-3亚家族） 死亡受体通路 线粒体途径 大小亚基结合（二聚体） caspase活化（四聚体） ■ 结构特点 Pro-caspase： NH2末端结构域、 20KD亚基、 10KD亚基 剪切 * * 2．死亡受体通路（Extrinsic or cytoplasmic pathway） ■死亡受体 TNFR、Fas、DR3、DR4、DR5等 是一类通过与相应配体结合，传递细胞凋亡信号的细胞膜蛋白。 ■通路（pathway） 细胞凋亡异常 FSAL FADD Pro-caspase-8 Caspase-8 Caspase-3 Pro-caspase-3 细胞凋亡 生长因子、信号、Fas抗体 FAS FADD（Fas-associated death domain）； DD（death domain）； DED （death effector domain）。 DED DED DD caspase-10 * 细胞凋亡异常 c-FLIP: cellular Fas-associated death domain-like IL-1 beta-converting enzyme inhibitory protein * 膜通透性↑、线粒体肿胀、△?m↓ Apaf-1活化 Cyt.c 3．线粒体途径（Intrinsic or mitochondrial pathway） Ca2+ NO 缺血 缺氧 活性氧 MPT开放 Cyt.c + Pro-caspase-9 Caspase-9 ATP Apaf-1 + Apaf-1活化 Cyt.c CARD apoptosome 细胞凋亡异常 AIF caspase-independent apoptosis Pro-Caspase-3 凋亡 Caspase-3 * Pro-caspase-2 caspase-2 Pro-caspase-6 Caspase-6 Pro-caspase-7 caspase-7 Pro-caspase-9 ICAD （抑制性 CAD） CAD（ caspase活化DNA酶） CDA进入细胞核内降解DNA 细胞凋亡 剪切细胞内结构蛋白 caspase-9 4．Activation of caspase-3（共同通路）(Effector caspase) Caspase-3 Pro-caspase-3 细胞凋亡异常 * ?细胞凋亡的发生机制（Mechanism of apoptosis ） 1．氧化损伤（Oxidation damage ） 氧自由基破坏了机体正常的氧化/还原动态平衡，造成生物大 分子的氧化损伤，形成严重的氧化应激状态。 【Mechanism】 激活p53基因、消耗ATP、生物膜脂质过氧化、激活核酸内 切酶,启动细胞凋亡。 各种氧化剂、缺