海洋微生物药物的开发和应用.doc

海洋微生物药物的开发和应用 　　随着陆栖微生物在抗生素、酶、酶抑制剂等生物 活性物质方面的大量开发和应用,寻找新种属或特 殊性状的微生物及其代谢产生新型药物的难度越来 越大。于是最近几年人们把目光转向更具有药物开 发前景的海洋微生物———海洋药物的重要资源[1]。 　　海洋是生命的起源地,不仅占地球表面积的 71%,而且包含着地球上80%的生物资源。海洋环 境的多样性和特殊性如存在的高盐、高压、低温、低 营养或无光照等特殊生态环境,共同造就了海洋生 物种类的多样性和特殊性,其中海洋微生物种类就 多达100万种以上,而目前所研究和鉴别过的海洋 微生物还占不到海洋微生物总量的5%[2],其中日 本近年来的大量研究发现约27%的海洋微生物具 有抗菌活性[3]。因此海洋微生物普遍具备耐盐、液 化琼脂能力的同时还具有独特的代谢途径和遗传背 景,产生出不同结构和功能的天然活性物质,所以这 成为寻找特定目的海洋微生物及其药物的丰富资 源,也为微生物工业化生产新药开辟了一条崭新道 路。 1　海洋微生物药物的开发和应用现状 　　自从美国1967年提出“向海洋要药(Drug from the sea)”的口号开始,“蓝色药物”引起了各国的重 视,短短几十年便有10000多种新型结构的化合物 被发现,其中200多种已申请专利[4]。海洋微生物 药物作为海洋药物的重要组成部分同样取得了辉煌 的成就,成功的例子是1945年从意大利撒丁岛分离 到一株海洋真菌(顶头孢霉菌),它产生的头孢霉素 已被开发成临床广泛应用的30多个品种如先锋霉 素。目前海洋微生物药物的开发和应用现状主要有 以下几方面。 　　首先是海洋微生物在抗菌抗病毒类药物方面的 开发和应用,它是陆栖微生物药物研究开发的延续 和扩展。药物的直接来源是从海水、海泥中筛选出 的微生物代谢产物,可直接开发成新药或经修饰后 成为新药,也可作为新药开发的先导化合物。如厦 门鼓浪屿附近海泥中筛选到的链霉菌亚种S. rut- gersensis subsp. Gulangyunensis产生的氨基糖苷 8510-1抗生素临床应用表明对绿脓杆菌和革兰氏 阴性菌有强抑制活性[5]。冈见氏从日本相模湾的 浅海泥中分离出的链霉菌SS-20,产生的抗菌素 Aplasmomycin,对G+菌有强抑制作用,体内试验可 抑制疟原虫且毒性小。冈崎氏分离到钦氏菌产生的 抗菌素SS-228Y可抑制G+菌、小鼠艾氏腹水癌和 多巴胺β—羟化酶[3]。方金瑞等分离到一株嗜碱海 洋链霉菌2B产生广谱抗菌素———丁酰杆菌素和抗 G+菌的脂溶性物质[1]。这些都表明成功开发海洋 微生物抗菌抗病毒类药物是可行的。 　　海洋微生物药物开发和应用的重点在抗肿瘤药 物方面。1996年Burkholder从海洋假单孢菌中分 离到有抗癌作用的硝吡咯菌素Pyrolintrin开始,人 们期望从筛选的海洋微生物代谢产物中得到所需新 型抗肿瘤药物成为研究开发的重点领域。短短几年 便得到许多具有抗肿瘤活性的化合物,如日本冈见 分离到一株黄杆菌属的海洋细菌Uliginosum代谢 产生杂多糖Marinactan,能够增强免疫功能和抑制 动物移植肿瘤并成为化疗药物治疗肿瘤的佐剂。日 本海北部3000多米深的海泥中分离到一株海洋细 菌AlteromanasHaloplanktis能产生抑制肿瘤细胞 的离子载体类代谢产物[6]。K. Custafson等从海洋 细菌中分离到大环内酯类化合物Maclolactins,具有 抗肿瘤、抗病毒、抗菌等功能。海洋粘球菌Chon- dromyces中发现一类新型缩酚酸肽Chondramides A ~D,对多种人类瘤细胞有极强的细胞毒性[7]。Brill Gerwick研究组最近从加勒比海真菌Lyngbra ma- juscula中分得Curacin A,它是一种有抗肿瘤和有丝 分裂潜力的药物[8]。Romero等从海洋放射菌L- 13-ACM-092的菌丝中分离到多肽Thiocoraline , 对P-388、A-549和MEL-28有强的细胞毒活 性[9]。Imamura等从Pelagiobacter variabilis中得 到吩嗪抗生素Pelagiomicins A,B和C,在体内外有 较强的抗肿瘤活性[10]。 　　对许多海洋生物毒素进行研究时发现很多活性 物质是由共生或寄生的微生物产生,因此从海洋大 型生物的体表或内脏中分离、筛选海洋微生物药物 成为新药开发的重要来源。这已引起人们地重视并 展开深入的研究,已经取得大量研究成果。河豚毒 素Tetrodotoxin是由鱼内脏中的单孢菌属细菌产 生,通过细菌培养得到河豚毒素[11];海神毒素Is- tamycins由海泥中的链霉菌S. tenjimariensis产 生,海葵