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肺表面活性蛋白B在新生儿呼吸窘迫综合征中的作用doc
肺表面活性蛋白B在新生儿呼吸窘迫综合征中的作用
【关键词】 肺表面活性蛋白B 新生儿 呼吸窘迫综合征
新生儿呼吸窘迫综合征(respiratory distress syndrome of newborn,NRDS)是引起新生儿呼吸衰竭的主要疾病,也是新生儿特别是早产儿死亡的主要原因。其发病主要机制是由于缺乏肺表面活性物质(pulmonary surfactant,PS),导致肺泡表面张力增加,肺泡塌陷。临床医学、流行病学及生物化学都充分证明NRDS是一种多因素、多基因疾病[13]。目前认为NRDS与PS中肺表面活性物质蛋白(surfactant protein,SP)合成减少有很大的关系,表面活性蛋白B(SPB)是其中最重要的一种,直接发挥降低肺泡表面张力的作用[4]。近年来,一些SP的遗传性变异,尤其是SPB基因变异,已被证实是NRDS病因中的危险因子[58]。国外研究发现新生儿SPB减少或缺陷与某些基因突变相关[9]。
1 肺表面活性物质
PS是指分布于肺泡内具有降低气液界面表面张力的物质,主要由肺泡Ⅱ型上皮细胞合成,具有高度表面活性,存在于被覆肺泡表面的液体中。其主要生理功能是降低肺泡表面张力,维持肺泡结构之间的相对稳定,调节肺顺应性,防止肺泡萎陷和肺水肿。PS为磷脂蛋白复合物,其中磷脂约占90%,主要存在形式为二棕榈酰卵磷脂(dipalmitoyl phosphatidylcholine,DPPC)和磷脂酰甘油(phosphatidylglycerol,PG),对降低肺泡表面张力有重要作用。PS中与磷脂分子相互作用的特异性蛋白质称为 SP,约占8%~10%。迄今为止已发现4种SP,根据发现的顺序命名为SPA、SPB、SPC、SPD 4种亚型。其中,SPA、SPD为大分子亲水性SP,SPB、SPC为小分子疏水性SP,它们是PS降低肺泡表面张力的必需物质。SP促进磷脂向液体表层分布并扩散,疏水性SPB、SPC功能最强,能独立发挥生理效应,且与SPC相比,SPB作用更强。
2 SPB的分子生物学特性及生理功能
2.1 SPB 分子生物学特性
SPB基因(SFTPB)位于人类第2号染色体短臂,约9.5 kb,由11个外显子和10个内含子组成,第11外显子是不可译的。SFTPB编码2kb mRNA转录物,该转录物在去除23个氨基酸组成的第一信号肽后被翻译成含381个氨基酸的SPB前体蛋白(precursor protein,proSPB),分子量约42kDSPB具有一个典型的疏水性起始序列,使之能顺利通过内质网孔进入加工处理过程。第129131和311313位氨基酸经糖基化作用,N末端糖基化位点被g.1580Cgt;T清除,使131位苏氨酸被异亮氨酸取代,再经过由组织蛋白酶H及其它蛋白参与的一系列蛋白水解过程,去除C、N末端的氨基酸,最终形成只有79个氨基酸的成熟 SPB,由第6~7外显子编码[10,11]。
SPB的表达具有组织细胞特异性,主要在肺泡Ⅱ型细胞合成和分泌,是以同源二聚体形式存在的疏水性蛋白,由二硫化物连接2条含有79个氨基酸残基的多肽链组成。每条多肽链含有 3个二硫化物桥:Cys8Cys77、Cys11Cys71、Cys25Cys46,每个多肽链的Cys48形成链间二硫键,可维持SPB稳定性。每个SPB分子拥有4~5个两亲性的α螺旋结构区,成双反向平行排列,SPB分子带正电荷。成熟SPB合成后贮存于板层体,其疏水面富含亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸,可与磷脂膜相互作用,共同进入分泌途径。
2.2 SPB 生理功能
SPB的主要生理作用为促进磷脂在肺泡表面形成稳定的单分子层,从而降低肺泡表面张力、防止呼气末肺泡塌陷、增加肺顺应性、促进肺间质液体回流。仅含有SPB和脂质的表面活性物质可以改善PS缺失肺的压力容积曲线,并能有效治疗NRDS动物模型的PS缺失。
2.2.1 促进PS中磷脂吸附 在呼吸过程中,PS磷脂必须快速附着于气液界面并扩展形成单分子膜,才能发挥降低肺泡表面张力的作用。而SPB最重要的功能之一就是促进PS磷脂在气液界面的吸附和扩展。SPB的同源二聚体特性及α螺旋结构使其能够与磷脂层结合:SPB分子中亲水性的正电荷基团与磷脂分子首端的极性基团相互作用,而疏水性基团与磷脂分子疏水性的酰基端链相互作用,从而使磷脂在气液平面迅速扩展,加速处于液下相中的磷脂混合物在液气界面形成单分子膜,提高肺表面活性磷脂降低表面张力的作用。SPB的碱性残基在与负离子磷脂的相互作用中也发挥着重要作用,使SPB还能够促进不饱和磷脂,如PG,从磷脂单分子膜中挤出(Squeezeout),从而使单分子膜中的DPPC进一步
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