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药物合成反应综述 前言 “药物合成反应”是我国药学教育发展中的一个亮点，至今尚未找到国外药学本科中类似的课程实例。这门课程指导学生在学习完有机化学基础上继续学习的化学药物以及中间体制备中重要的有机合成反应和合成设计原理，为药学的学习打下基础。药物合成技术是以有机合成药物作为研究对象，主要任务是研究药物合成反应的机制、反应物结构、反应条件与反应方向和反应产物之间的关系，反应的主要影响因素，试剂特点，应用范围与限制等；探讨药物合成反应的一般规律和特殊性质以及各基本反应之间的关系。这为制药以及药物的研究做出了很大的贡献，同时也为新药的开发以及改进生产工艺打下坚实基础。 关键词：药物合成反应 反应机理 药物合成反应分类 应用特点 1药物合成反应分类 按官能团的演变规律分类经过化学反应，有机化合物分子中引入某些原子或原子团。根据引入的原子或基团的不同，药物合成反应可分为卤化、烃化、酰化、缩合、氧化、还原、重排等反应类型。下面介绍几个在药物合成中的典型的反应，这是合成药物的基本方法。 1.1卤化反应 一、卤化反应的概念 在有机化合物分子中建立碳-卤键的反应称为卤化反应。卤素原子的引入可以使有机化合物的理化性质、生理活性发生一定变化，同时它又能容易地转化成其他官能团，或者被还原除去。因此，卤化反应在药物合成中的应用非常广泛。 二、卤化反应的类型 1.加成反应:氯或溴素对烯烃的加成是药物合成中最重要的卤素加成反应。 2.取代反应:有机化合物分子中的氢原子被其他原子或基团所代替的反应称为取代反应。 3.置换反应:有机化合物分子中，氢以外的原子或基团被其他原子或基团所代替的反应称为置换反应。 三、常用卤化剂及其特点 1．氯化亚砜：是常用的良好试剂，反应活性较强，可用于醇羟基和羧羟基的氯置换反应，因为反应中生成的氯化氢和二氧化硫均为气体，易挥发除去而无残留物，产品易纯化。但是，大量的氯化氢和二氧化硫逸出，会污染环境，需进行三废除理。 2．五氯化磷：可将脂肪酸或芳香酸转化成酰氯。由于反应生成的POCl3一般借助分馏法去除，故要求制得的酰氯沸点应与POCl3的沸点有较大差距。以利得到较纯的产品。由于五氯化磷的选择性不高，在制备酰氯时，羧酸分子中不应含有羟基、醛基、酮基、烷氧基等敏感基团以免发生氯置换反应。 3．三氯化磷：本氯化剂的活性较五氯化磷小，可用于醇羟基的氯置换反应和脂肪酸的羧羟基的氯置换。 4．三氯氧化磷：又称磷酰氯，分子式为POCl3。该试剂与羧酸作用较弱，但易与羧酸盐类反应而得相应的酰氯。因反应中不生成氯化氢，故宜于制备不饱和酸的酰氯衍生物。 5．有机磷卤化物试剂三苯膦卤化物)和亚磷酸三苯酯卤化物：它们均具有活性大，反应条件温和等特点，且反应中不生成HX，因此没有由于HX存在而引起的副反应。 1.2酰化反应 一、酰化反应的概念 在有机物分子结构中的碳、氮、氧或硫等原子上导入酰基的反应称为酰化反应，酰化反应的产物分别是酮（醛）、酰胺、酯、或硫醇酯。酰基是指从含氧的无机酸和有机羧酸或磺酸等分子中除去一个或n个羟基后所剩余的基团。 二、酰化反应的类型 （一）根据接受酰基的原子不同酰化反应可分氧酰化、氮酰化和碳酰化。 氧酰化：羟基氧原子上氢被酰基取代的反应为氧酰化，生成的产物是酯，也称酯化反应。 氮酰化：氨基氮原子上的氢被酰基取代的反应为氮酰化，生成的产物是酰胺。 碳酰化：碳原子上的氢被酰基取代的反应为碳酰化，生成的产物是醛、酮或羧酸。 （二）根据酰基的引入方式不同，酰化反应可分为直接酰化法(直接将酰基与有机化合物相结合)和间接酰化法(将酰基的等价体与有机化合物相结合，酰基等价体的结构中潜在的被屏蔽的酰基经处理可恢复成酰基)；根据所引入的酰基不同，酰化反应可分为甲酰化、乙酰化、苯甲酰化等。 三、常用酰化剂 在药物合成中常用的酰化剂有羧酸、羧酸酯、酸酐和酰卤四种类型。 （一）羧酸类：羧酸是一类活性较弱的酰化剂，一般适合于醇类和碱性较强的胺类的酰化。在药物合成中常用的有甲酸、乙酸等酰化活性较强的羧酸。 （二）羧酸酯类：羧酸酯的活性虽不如酰氯、酸酐，但易于制备，且在反应中与氨基物不能成盐。所以，在药物合成中以羧酸酯作为酰化剂常被使用。 （三）酸酐类：酸酐是较强的酰化剂，用于胺类、醇类或酚类的酰化反应。常用的酸酐类酰化剂有乙酸酐、丙酸酐、邻苯二甲酸酐等。 （四）酰卤类：酰卤为强酰化剂，其中以酰氯应用最多，主要用于活性较小的胺类、醇类或酚类的酰化。常用的酰氯有乙酰氯、苯甲酰氯、碳酰氯、对甲基苯磺酰氯、对乙酰胺基苯磺酰氯等。 1.3重排反应 一、重排反应的概念 在一些有机反应中，反应底物分子在进攻试剂或反应介质的影响下，其中一个原子或基团在分子中发生位移或碳骨架发生改变，从而生成与原反应物分子的组成相同但是结构不同的新分子，这类反应称为重排反应。迁移基