遗传药理学090531.pptVIP

遗传药理学 PHARMACOGENETICS 简 介 某些人由于对药物的作用非常敏感而产生特异质反应，而另一些人由于遗传特征的不同而对药物具有很强的耐药性。在环境因素一致条件下，不同个体对药物反应的差异主要取决于遗传因素。 医生开写处方时, 必须考虑 不同病人清除药物的固有能力是不同的 一位具有迅速代谢药物能力的人，为获得适宜的治疗浓度，可能需要更高的剂量、更频繁地给药 一位代谢能力缓慢的病人，为避免发生毒性反应，可能需要较低的剂量和较少的给药次数 对于安全范围较窄的药物尤其重要 许多环境和发育中的因素彼此相互作用，并随同遗传因素去影响药物的效应 例如年龄的增长影响其他许多因素，因而使药物处置过程复杂化　　　 遗传药理学的建立 20世纪50年代，Motulsky和Vogel正式将遗传药理学作为一门药理学分支提出来 Motulsky在1957年认为对药物的异常反应有时是由于遗传决定的酶缺损而引起的 Vogel于1959年首先使用“遗传药理学（pharmacogenetics）”这一名词 遗传药理学的里程碑工作 1956，Carson等发现对伯氨喹敏感者G6PD缺乏 1957，Kalow证实对琥珀胆碱反应异常是胆碱酯酶的亲和力异常所致 1960，Evans等发现了异烟肼代谢率的遗传差异 人类基因组计划 促进了遗传药理学的发展 1990年10月美国正式启动人类基因组计划(Human Genome Project，HGP)。 2000，人类基因组项目完成。 人类基因组计划将最终提供所有P450系列、解释基因的复杂性 遗传药理学(Pharmacogenetics) 是研究DNA个体变异引起的药物反应异常的学科，它主要研究可能影响药物反应或代谢的候选基因的序列变异。 药物基因组学（Pharmacogenomics） 是在细胞、组织、个体和群体水平研究与疾病易感性和药物反应相关的基因表达差异，这研究整个基因组在药物反应和代谢中的作用。 遗传药理学的任务： 是从生物化学、药理学、遗传学和基因组学多学科研究与药物反应有关的蛋白质和相关基因，阐明决定药物反应个体差异的根本机制。 遗传药理学的研究内容： 遗传变异对药物反应的影响; 基因调节大分子（包括药物代谢酶）对药代动力学和药效动力学的影响; 对药物有无遗传性异常反应的预测; 药物代谢酶多态性、转运载体多态性和受体多态性； 药物对基因的影响，包括致癌致畸作用的遗传学基础; 遗传病的药物和基因治疗。 遗传药理学的研究方法： 双生子法 系谱研究 群体研究 组织与细胞水平研究 分子生物学研究 研究模式： 顺式研究模式：以临床观察到的表型为起点，进一步研究与表型相关的基因型。 反式研究模式：以已知的基因型为起点，进而寻找与有关表型间的联系。 双向式研究模式：建立药物反应表现数据库和基因蛋白遗传特征数据库，通过数据库分析，找出其中对应关系。 从生物化学、药理学、遗传学和基因组学多学科研究与药物反应有关的蛋白质和相关基因，阐明决定药物反应个体差异的根本机理 阐明遗传在机体对药物和外源性物质反应个体变异中的作用 认识和阐明药物反应个体和群体间差异的产生机理是提高药物治疗效果、改善人们生活质量 遗传因素对药物作用的影响(药物代谢酶、药物转运体、药物受体) 基因多态性：是人类基因组中同一位置的基因或DNA序列具有不同类型，在人群中具有一定的分布频率。 不同的基因型决定人们患有疾病的不同风险和对药物的不同反应。 药物代谢酶遗的基因多态性 一.药物氧化酶基因多态性 Cytochrome P450: CYP450，同工酶约50种 　是参与内源性物质和外源性物质(药物、环境化合物)氧化代谢的主要酶系。 1. CYP1A2 位于15号染色体上，15种突变的等位基因，其中四种有功能意义　CYP1A2－1F\1C\1K\7 催化药物（氯氮平、丙咪嗪、阿米替林等）；参与17-β雌二醇、雄烯二酮代谢；激活许多前致癌物质或前毒性物质。　 活性增强可能是结肠癌、膀胱癌和肺癌的危险因素，CYP1A2的C734A基因多态性可能与抗精神病药物导致的TD有关。 2. CYP2C9: 位于10号染色体上，编码区和非编码区有多个等位基因多态性或突变。 　参与药物代谢如非甾体类抗炎药等；参与前致癌物质的激活；参与部分激素和内源性物质的代谢（孕酮、睾酮、花生四烯酸） 3. CYP2C19: 位于10号染色体上，14种突变基因。