第7章 单基因病.pptVIP

* 典 型 系 谱 * XR特点： 1、人群中男患者远多于女患者，往往只 有男患者；男患后代子女均不发病; 2、双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病，致病基因来自母亲——交叉遗传； 3、 患者的兄弟、舅父、姨表兄弟和外甥各有1/2的发病风险； 4、 若女性是患者，其父亲一定是患者，母亲一定是携带者或患者. * ☆ XR遗传病中观察到女性患者的原因 1 群体中致病基因频率高，存在男性患者与女性携带者之间的婚配,患者从父母各获得一个拷贝. XaY × XAXa XAXa XaXa XAY XaY 2 女性患有某种罕见的性染色体病 Turner综合征（女性只有1条X染色体） * ☆ XR遗传病中观察到女性患者的原因 3 少见的染色体重排 DMD患者伴Xp21与常 染色体之间的易位 4 遗传异质性 BMD与DMD类似 * 甲 型 血 友 病 ? 遗传方式：XR ? 凝血因子Ⅷ基因遗传性缺陷 ? 基因定位：Xq28 ? 基因全长186kb，含26个外显子 ? 基因缺陷包括: 缺失、点突变、插入、重复、倒位 ? 临床表现： 出血不止 十九世纪英国女王维多利亚家族出现了一种有出血倾向的疾病，即血友病。女王的大儿子患病，幼年夭折；由于政治需要，她的一个外孙女嫁到西班牙皇室，还有一个嫁给俄国沙皇尼古拉二世，她们都生下了血友病的儿子。这是一种与性别相关的遗传病， * Victoria女王家系 沙俄王室血友病系谱 英 Victoria 公主，携带者 * 血液凝固的级联式过程 * 血 友 病 * ☆ Ⅷ因子基因的功能克隆 功能克隆是从蛋白质着手进行基因克隆的策略。 Ⅷ因子 多肽 不同多肽片段 蛋白酶消化 分离 氨基酸序列测定 设计合成寡核苷酸 筛选cDNA文库 * Duchenne型肌营养不良 ? 遗传方式：XR ? DMD基因遗传性缺陷 ? 基因定位：Xp21.2-3 ? 基因全长2400kb，含79个外显子（最大的基因） ? 蛋白质产物为抗肌萎缩蛋白 ? 临床表现： 肌无力 腓肠肌假性肥大 进行性肌萎缩 伴智力低下 * Gower综合征 * ☆ DMD基因的定位克隆 定位克隆是在蛋白质产物未知的情况下进行基因克隆的策略。 家系资料 精细定位 消减克隆 连锁分析 获得差异片段 染色体异常 筛选cDNA文库 克隆全长 * 2、X连锁显性遗传  X-linked dominant inheritance，XD 致病基因位于X染色体上，伴随着X染色体传递而遗传，致病基因是显性的，称为X连锁显性遗传（XD）。 * X连锁显性遗传  X-linked dominant inheritance，XD Genetype Phenotype XAXA p XAXa 杂合子患者 女 XaXa nor XAY p 男 XaY nor 从基因型和表现型看，女性有两条X染色体，男性只有一条X 染色体，而致病基因是显性的，只要有一个致病基因就发病，显然，女性携带致病基因的频率高于男性，发病率为2：1，群体中女患》男患。 * ? 常见婚配类型 女性患者（ XAXa ）和正常男性（ XaY ）之间的婚配 （X-linked dominant inheritance—XD） * 婚配型： 1 XAY × XaXa 2 XAXa × XaY XAXa XaY XAXa XAY XaXa XaY 男患后代女儿都发病，儿子都正常。 女患后代儿、女均有1/2的机会接受来自母亲带有突变等位基因