药物化学第二章-中枢神经药4镇痛药.pptVIP

第五节镇痛药Analgesics 疼痛 作用于身体的伤害刺激，在脑内的反映 是一种保护性警觉机能 也是许多疾病的常见症状 “疼痛疫苗” NGF蛋白的立体结构 镇痛药 是对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物。 不影响意识，不干扰神经冲动的传导，不影响触觉、听觉等感觉。 麻醉性镇痛药narcotic analgesics Narcotic analgesics literally mean that the agents cause sleep or loss of consciousness in conjunction with their analgesic effect. The term analgesic has become associated with the addictive(成瘾)properties of opioids and other CNS depressants. 联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物的三大毒品 吗啡 可卡因 大麻 珍爱生命，远离毒品 毒品可刺激大脑皮层产生欣快感和幻觉 用药后极短时间可产生毒瘾 大剂量使用则可刺激脊髓，造成惊厥甚至整个神经系统抑制，引起呼吸衰竭而死亡。 阿片类镇痛药按作用分类 阿片受体激动剂－－吗啡… 阿片受体部分激动剂（混合型激动-拮抗剂）－－纳洛啡 阿片受体拮抗剂－－纳洛酮 来源分类 吗啡类镇痛药（天然） 半合成镇痛药 全合成镇痛药 Opioid Analgesics Morphine(吗啡) 来源 罂粟科papaveraceae植物罂粟 历程 In 1804 ----extracted from Opium， Sertürner (German) In 1847----molecular formular In 1927----chemical structure In 1952----total synthesis In 1968----absolute configuration 工艺过程 结构和命名 17-甲基-3-羟基-4, 5α-环氧-7, 8-二脱氢吗啡喃-6 α-醇盐酸盐三水合物 结构特点 部分氢化菲核 5个环组成刚性分子 光学活性 天然吗啡-左旋体 5个手性碳：C-5R, 6S, 9R, 13S, 14R H -5, 6, 14和乙胺链呈顺式，在菲环平面上方 环的并合 B/C顺式，C/D反式，C/E顺式 理化性质 1、酸碱性： 两性—pKa(HA)9.9 pKa(HB+)8.0 2、还原性 (自由基机理） 3、脱水和分子重排 4、鉴别反应 FeCl3 试液 甲醛硫酸试液 钼硫酸试液 吸收和代谢 吸收： 本品口服易在胃肠道吸收； 肝脏的首过效应显著，生物利用度低，故常皮下和肌肉注射——因为在肝脏60-70％的吗啡与葡萄糖醛酸结合。 代谢： 1％N-脱甲基变成去甲吗啡（活性低，毒性大）； 20％为游离型主要从肾脏排出。 作用 作用于阿片受体，有镇痛、镇咳、镇静作用 临床用于抑制剧烈疼痛和麻醉前给药。 作用机制 70年代初证实脑中存在阿片受体，以及各种镇痛药与受体的亲和力和镇痛效力相关 There are 4 kinds of subtypes of opium receptor at least in CNS: μ receptor, 与脊髓以上水平的镇痛, 以及缩瞳、呼 吸抑制、改善情绪、欣快感和精神依赖性有关; δ receptor, 与脊髓以上水平的镇痛, 缩瞳, 欣快感有关, 还与胃肠道平滑肌兴奋, 张力提高和活动减少有关; κ receptor, 与脊髓水平的镇痛有关, 并使病人烦躁不安; σ receptor, 与镇痛无关, 兴奋可引起幻觉, 焦虑和 烦躁不安.? 吗啡是μ、κ、δ三种受体的激动剂 作用强度是μ κ δ 内源性镇痛性物质 阿片受体的发现，提示脑内可能存在内源性镇痛性物质。 脑啡肽 在脑内分布和阿片受体相似； 与阿片受体结合后产生吗啡样作用。 内啡肽 吗啡和内啡肽的结构有相似处 镇痛药的构象 吗啡 喷他佐辛 美沙酮 哌替啶 SAR及结构改造 目的： 克服吗啡易上瘾、 呼吸抑制等副作用。 SAR 1、3-酚羟基被醚化、酰化后， 活性和成瘾性均下