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Free template from 第二节 亚慢性和慢性毒性作用 ( Subchronic Toxicity and Chronic Toxicity ) 亚慢性毒性（subchronic toxicity）是指实验动物或人连续较长期接触外源化学物所引起的中毒效应。 一、亚慢性毒性作用 （一）概念 所谓“较长期”是相对于急性、慢性毒性而言，并没有统一的、严格的时间界限，通常为1~6个月。 1. 研究受试物亚慢性毒性剂量-反应关系，确定未观察到有害作用的剂量（NOAEL）和观察到有害作用的最低剂量（LOAEL），提出安全限量参考值。 2. 观察受试物亚慢性毒性效应谱、毒作用特点和毒作用靶器官。 3. 观察受试物亚慢性毒性的可逆性。 （二）试验的目的 4. 为慢性毒性试验的剂量设计和观察指标选择提供依据。 5. 为在其他试验（急性、亚急性、其他动物物种的亚慢性试验等）中发现的或未发现的毒作用提供新的信息，比较不同动物物种毒效应的差异，为受试物毒性机制研究和将研究结果外推到人提供依据。 （三）亚慢性毒性实验方法的要点 1.实验动物的选择 物种和品系 考虑它对化学毒物的代谢过程、生理反应和生化特性基本上与人接近，而且在急性毒性试验中证明是对受试物敏感的物种和品系。一般要求选择两个动物种属。 性别、年龄和动物数 性别：♂♀各半、特殊要求除外。 大小：刚断乳之健康个体，大鼠6~8周，体重80~100g。 同组动物体重相差不应超过平均体重的10%，组间体重不超过5%。 数量：小动物20只/组；大动物6～8／组。 微生物学寄生虫等级和饲养环境 清洁级及以上等级的大小鼠。 屏蔽环境内进行试验。 2.染毒方式 染毒途径的选择应尽量采用人群实际接触的途径和方式，并与预期进行慢性毒性试验的接触途径相一致。一般以经口、经呼吸道和经皮肤染毒三种途径多见。 染毒频率（dosing frequency）一般每日一次，连续给予。如实验期为3个月或超过3个月，也可每周6次。 3.剂量选择和分组 3个剂量组、1个对照组、必要时加溶剂对照组。 高剂量组：明显的毒性，不发生死亡或少量动 物的死亡（少于10%） 中剂量组：轻微毒效应，约相当于LOAEL 低剂量组：应无中毒反应，相当于NOAEL 阴性对照： 通常可根据两个数据来确定最高剂量，即以该化学物急性毒性的阈剂量（同一动物品系和同样的染毒途径）或以该化学物的1/20～1/5 LD50作为最高染毒剂量。 组距：3~10倍，最低不小于2倍 4.观察指标** 一般性指标 实验室检查 系统尸解和病理学检查 特异性指标 一般性指标 ① 外观体征、行为活动 ② 动物体重 表示体重变化的方式： a.试验组与对照组动物体重绝对增长重量比较 b.体重增长率＝（增重/原体重）×100％ c.生长曲线 ③ 饲料消耗量 食物利用率**，即动物每食入100g饲料所增长的体重克数（g体重／100g饲料）。 比较染毒组与对照组动物的食物利用率，有助于了解化学物的毒性效应。 ① 血液学指标 ② 血液生化检查 ③ 尿检查 实验室检查 系统尸解和病理学检查 ①脏器重量和脏器系数： 脏器系数（脏/体比值）*：指某脏器湿重与单位体重的比值，通常是每100g体重中某脏器所占的质量，表示为脏器质量（g）/体重（100g）。 ②病理组织学检查 特异性指标 特异性指标是指能反映毒物对机体毒作用本质的特征性指标，常与其毒作用机制有关。 实际上特异性指标就是生物学标志。 二、慢性毒性作用 （一）概念 慢性毒性（chronic toxicity）是指实验动物或人长期（甚至终生）反复接触毒物引起的毒性效应。 “长期”，一般是指2年。对大鼠相当于终生染毒。对兔相当于生命期的36%，对狗为20%，对猴为13%。 1. 研究慢性毒性剂量-反应关系。确定长期接触化学物造成机体损害的阈剂量和最大无作用剂量（NOAEL），为制订人类接触的安全限量标准（MAC、ADI）以及进行危险度评定提供毒理学依据。 （二）慢性毒性试验的目的 2. 观察慢性毒性效应谱、毒作用特点和毒作用靶器官。 3. 观察慢性毒性作用的可逆性。 4. 为毒性机制研究和将毒性结果外推到人提供依据。 实验动物的选择 （三）慢性毒性试验方法要点 一般要求选用两个种属的实验动物，即啮齿类和非啮齿类。 动物数量要明显多于亚慢性试验，如大鼠40～60只，狗8～10只。 雌雄各半。 应选择年龄较小的动物，一般选初断奶的大鼠或小鼠。 2. 染毒途径与时限 工业毒物：6个月或更长 环境毒物：一年以上或2年 如果慢性毒性试验与致癌试验结合进行，则实验动物染毒时间最好接近于动物的预期寿命，甚