药物化学第十一章激素3甾体.pptVIP

第三节甾体激素 Steroid Hormones 简介 甾体激素分为：性激素、肾上腺皮质激素 内源性物质 重要作用 维持生命、调节性功能、机体发育、免疫调节、皮肤疾病治疗、生育控制 甾体化合物提取 雌酮、雌二醇、睾酮、皮质酮 甾体的结构 四环脂环 环戊烷并多氢菲母核 稠合方式 命名举例 睾酮的化学名：17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮 雌二醇的化学名：雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇 黄体酮的化学名：孕甾-4-烯-3,20-二酮 甾体激素的分类 按药理作用分 性激素（雄激素、雌激素、孕激素） 肾上腺皮质激素 按结构分 雌甾烷类 雄甾烷类 孕甾烷类 发展 1930s起步 2万头母猪的卵巢得到20mg黄体酮 500kg小牛肾上腺得到20mg醛固酮 60-70年代 薯芋皂苷为原料进行半合成生产甾体药物 一、甾体雌激素 Steroid Estrogen 雌激素是最早被发现的甾体激素 天然雌激素有雌二醇、雌酮、雌三醇 活性：雌二醇 雌酮 雌三醇 （1 : 0.3 : 0.1） 体内可相互转化 雌二醇 Estradiol 雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇 临床 治疗卵巢机能不全或卵巢激素不足引起的各种症状 主要是功能性子宫出血、原发性闭经、绝经期综合征以及前列腺癌等 吸收、代谢 口服无效 在肝和胃肠道中受到微生物的降解迅速失活 经皮、粘膜（霜剂、栓剂、透皮贴剂） 代谢： 硫酸酯、葡萄糖醛酸酯的钠盐形式 成为水溶性化合物从尿排出 结构改造 目的—口服、长效、其他专一用途 改造1--酯化 溶于植物油，制成长效针剂 改造2--炔雌醇 口服有效！ 使OH的硫酸酯化代谢受阻 抵御胃肠道中微生物的降解作用 同时活性提高 为雌二醇的10-20倍 改造3—醚化 炔雌醚 口服长效 脂溶性大，药物在体内脂肪小球中贮存，缓慢降解，解离出3-OH化合物起作用 由雌三醇改造得到尼尔雌醇 长效药物，口服一片5mg，延效1个月 雌酮的改造 结合雌激素（Conjugated Estrogens） 口服雌激素药物 孕母马尿中提取 代谢产物药用 早期，雌激素来源困难，成本高 促使人们寻找结构简单的代用药 二、非甾体雌激素和抗雌激素 2.1非甾体雌激素 雌激素活性要求： 己烯雌酚 Diethylstilbestrol (E)-4,4-(1,2-二乙基-1,2-亚乙烯基)双苯酚 临床 可口服 用途与雌二醇相同 用于卵巢功能不全或垂体功能异常引起的各种疾病、闭经、子宫发育不全、功能性子宫出血、绝经期综合征、老年性阴道炎及退奶等 也用于前列腺癌 己烯雌酚磷酸酯 吸收、代谢 口服 胃肠道吸收 肝脏缓慢失活 其他非甾体雌激素 2.2抗雌激素（选择性雌激素受体调节剂，SERMs） 定义：能在乳腺或子宫阻断雌激素的作用，又能作为雌激素样分子保持骨密度，降低血浆胆固醇水平的一类化合物。 具有组织特异性地活化雌激素受体和抑制雌激素受体双重活性 枸橼酸他莫昔芬 Tamoxifen Citrate 三苯氧胺，诺瓦得士，Nolvadex 发现 己烯雌酚—氯米芬—他莫昔芬 作用 抗肿瘤药 乳腺癌 作用机制 与雌二醇竞争结合肿瘤雌激素受体，从而抑制肿瘤生长 其他抗雌激素药物 氯米芬：不孕症 雷洛昔芬：治疗骨质疏松症 抗雌激素药物靶器官的选择性 概念 选择性雌激素受体调节剂（SERMs）： 在雌激素的一些靶组织中具有雌激素激动效应，在另一些雌激素组织中具有拮抗效应的一类药物。 如雷洛昔芬： 激动骨细胞、心血管系统的雌激素受体 拮抗子宫、乳腺细胞的雌激素受体 三、雄性激素和蛋白同化激素 雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性 第二性征 促进蛋白质合成 内源性：睾丸、肾上腺皮质内合成 结构改造目的： 雄性活性降低 蛋白同化活性增加 常见的雄性激素和蛋白同化激素 丙酸睾酮 睾酮的丙酸酯 肌注 长效 苯丙酸诺龙 低雄激素活性 雄激素作用仅为丙酸睾酮的1.5倍 高蛋白同化作用 蛋白合成作用为丙酸睾酮的12倍。 肌注后可维持l～2周。 四、孕激素 孕激素是黄体合成和分泌的激素 黄体酮（Progesterone）和17α-羟基黄体酮为天然的孕激素 黄体酮 化学名：孕甾-4-烯-3,20-二酮 口服无效 代谢迅速 结构修饰 17α-羟基黄体酮，制成酯 醋酸甲羟孕酮 Medroxyprogesterone Acetate 甲孕酮 安宫黄体酮 作用 强效口服孕激素，无雌激素活性 给药 口服 注射 临床 用于痛经、功能性子宫出血、先兆流产或习惯性流产等 乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌的治疗 避孕药 其他强效口服孕激素 五、甾体避孕药 炔孕酮和炔诺酮的发现 睾酮结构改造：17-乙炔基 炔孕酮和炔诺酮的活性比较 1