RabGTPase研究进展-第三军医大学学报.docVIP

Rab GTPase研究进展 Rab GTPase;囊泡运输;靶向运输 中图法分类号: R34；Q51 文献标识码: A 基金项目：国家自然科学基金 Supported by the National Natural Science Foundation of China 作者简介:尹洪金,男,1974年出生，山东青岛市人,汉族,博士,主治医师,主要COPD发病机制及防治方面的研究。电话: (0532) E-mail: yhj518@hotmail. com 通信作者: 钱桂生, 电话: (023) E-mail: qiangs@ 王关嵩,电话: (023) E-mail: wanggs2003@ 新近研究发现，几乎所有真核细胞的蛋白运输都与Rab GTase密切相关。目前已发现的人类Rab GTase有60余种，分布广泛，被命名为小G蛋白，是Ras小GTase超家族的成员之一，分子量约20~30 kDa。Rab蛋白的一个重要特征是在细胞内有特定的定位，不同的Rab蛋白在细胞内的定位不同，参与介导的物质运输也不同，但可以肯定的是Rab GTase参与了蛋白囊泡运输的全过程：囊泡的形成、运输、与细胞膜的对接、粘附、锚定和融合等过程。 所有细胞的生命活动离不开蛋白的运输，这些蛋白在细胞内特定的细胞器合成后，经过翻译后的修饰，被运输到特定的细胞器或细胞膜上，从而发挥其生物学效应，这些蛋白在细胞内通过胞吞、胞吐的方式完成在细胞内各细胞器之间的运输，胞吐的方式是指，蛋白在内质网(endoplasmic reticulum, ER)内形成的，被包裹在囊泡内，通过特定的分子介导其运输，到达高尔基体(Golgi apparatus)，在高尔基体内蛋白经过翻译后的修饰，包裹蛋白的囊泡最终被运输至高尔基网络(trans-Golgi network, TGN)，然后与细胞膜融合并释放出蛋白；胞吞的方式是指蛋白内化被初期内涵体包裹，再经过后期内涵体转运到溶酶体，蛋白的运输既是通过胞吞和胞吐的方式，逆向运输则是位于细胞膜表面的蛋白或其他物质被内化，运输到细胞内原来部位[1,2]，包裹蛋白的囊泡在供者细胞器以出芽的方式形成，并被运输至受者细胞器并与之融合[3-5]。由此可见，高尔基体对内质网合成的蛋白质进行加工、分类、包装，然后将其输送到细胞特定的部位或分泌到细胞外，因此，蛋白的囊泡运输对于细胞功能的正常发挥至关重要。 1. Rab GTase概述 在众多与蛋白囊泡运输有关的效应分子中，Rab GTase无疑是最重要的蛋白分子之一，自从1983年第一个Rab蛋白发现以来，现已发现的人类Rab蛋白有近70个，酵母菌中已经发现的Rab蛋白有11个，其主要作用与蛋白的运输相关[6-9]。如今，Rab GTase被命名为小G蛋白，是p21 Ras小GTase超家族的成员之一，分子量约20~30 kDa，Rab GTase几乎存在于真核细胞所有的与膜相关的细胞器（如细胞核、线粒体、高尔基体、内涵体等），蛋白通过胞吐、胞吞的方式完成蛋白在各细胞器间的运输，该过程主要以囊泡运输的方式进行，现已查明Rab GTPases参与这一过程[6-9]。 2. Rab GTase活性的调节 所有Ras超家族GTPases的共同的生物效应机制就是GTP分子开关，这些GTPases在与GDP结合时，处于失活状态，当与GTP结合时处于激活状态，两种状态的转换由特定的调节因子完成，GDP-GTP转化因子促进GDP降解，使GTPases处于活化状态，GTPase活化蛋白(GTPase activating proteins, GAPs)促进GTP水解，使GTPases失活，Rab GTPases在活化-失活二者之间相互转化，处于活化状态的Rab GTPases与特定的胞膜结合，在膜表面促进效应因子复合物的聚集，一旦Rab完成其功能，则被GAPs催化水解，处于无活性状态，返回细胞质，被重复使用[6-9]。 另外，Rab蛋白还可被GDP解离抑制剂(GDP dissociation inhibitor, GDI)输送到膜表面，GDI与异戊烯化的失活Rab蛋白(与GDP结合的Rab蛋白)紧密结合，Rab-GDI复合物被运输到其确切的位置，膜上的GDI置换因子(GDI displacement factors, GDF)，GDF能够使Rab蛋白与GDI解离，并输送到毗邻的膜，GDF虽然没有固定的结合位点，但它有催化的能力，可以使Rab蛋白与膜连接，一旦Rab蛋白位于膜上，立刻被特殊的鸟嘌呤核苷酸置换因子(guanine nucleotide-exchange