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第28讲 生物信息学 张凯 博士 教授计算机科学技术系电话邮件：lifo@public.wh.hb.cn 一、生物信息学的研究内容 二、生物信息学发展历史 三、生物信息学的现状 背景材料 一、生物信息学的研究内容 广义：生物信息学从事对基因组研究相关生物信息的获取、加工、储存、分配、分析和解释。包括了两层含义，一是对海量数据的收集、整理与服务，也就是管好这些数据；另一个是从中发现新的规律，也就是用好这些数据。 具体地说，生物信息学是把基因组DNA序列信息分析作为源头，找到基因组序列中代表蛋白质和RNA基因的编码区；同时，阐明基因组中大量存在的非编码区的信息实质，破译隐藏在DNA序列中的遗传语文规律；在此基础上，归纳、整理与基因组遗传语文信息释放及其调控相关的转录谱和蛋白质谱的数据，从而认识代谢、发育、分化、进化的规律。 二、生物信息学发展历史 研究生物细胞的生物大分子的结构与功能很早就已经开始，1866年孟德尔从实验上提出了假设：基因是以生物成分存在，1871年Miescher从死的白细胞核中分离出脱氧核糖核酸(DNA)，在Avery和McCarty于1944年证明了DNA是生命器官的遗传物质以前，人们仍然认为染色体蛋白质携带基因，而DNA是一个次要的角色。 1944年Chargaff发现了著名的Chargaff规律，即DNA中鸟嘌呤的量与胞嘧定的量总是相等，腺嘌呤与胸腺嘧啶的量相等。与此同时，Wilkins与Franklin用X射线衍射技术测定了DNA纤维的结构。1953年James Watson 和Francis Crick在Nature杂志上推测出DNA的三维结构(双螺旋)。他们的理论奠定了分子生物学的基础。 　DNA双螺旋模型已经预示出了DNA复制的规则，Kornberg于1956年从大肠杆菌中分离出DNA聚合酶I(DNA polymerase I)，能使4种dNTP连接成DNA。DNA的复制需要一个DNA作为模板。 　　Meselson与Stahl(1958)用实验方法证明了DNA复制是一种半保留复制。 　　Crick于1954年提出了遗传信息传递的规律，DNA是合成RNA的模板，RNA又是合成蛋白质的模板，称之为中心法则(Central dogma)，这一中心法则对以后分子生物学和生物信息学的发展都起到了极其重要的指导作用。 　　经过Nirenberg和Matthai(1963)的努力研究，编码20氨基酸的遗传密码得到了破译。 　　2001年2月，人类基因组工程测序的完成，使生物信息学走向了一个高潮。 三、生物信息学的现状 　　生物信息学在短短十几年间，已经形成了多个研究方向，以下简要介绍一些主要的研究重点。 　　1．序列比对(Sequence Alignment) 　　序列比对的基本问题是比较两个或两个以上符号序列的相似性或不相似性。从生物学的初衷来看，这一问题包含了以下几个意义： 　　从相互重叠的序列片断中重构DNA的完整序列。 　　在各种试验条件下从探测数据(probe data)中决定物理和基因图 　　存贮，遍历和比较数据库中的DNA序列 　　比较两个或多个序列的相似性 　　在数据库中搜索相关序列和子序列 　　寻找核苷酸(nucleotides)的连续产生模式 　　找出蛋白质和DNA序列中的信息成分 2．蛋白质结构比对和预测 　　基本问题是比较两个或两个以上蛋白质分子空间结构的相似性或不相似性。蛋白质的结构与功能是密切相关的，一般认为，具有相似功能的蛋白质结构一般相似。 　　直接对蛋白质结构进行比对的原因是由于蛋白质的3维结构比其一级结构在进化中更稳定的保留，同时也包含了较AA序列更多的信息。蛋白质3维结构研究的前提假设是内在的氨基酸序列与3维结构一一对应(不一定全真)，物理上可用最小能量来解释。 　　从观察和总结已知结构的蛋白质结构规律出发来预测未知蛋白质的结构。同源建模(homology modeling)和指认(Threading)方法属于这一范畴。同源建模用于寻找具有高度相似性的蛋白质结构(超过30%氨基酸相同)，后者则用于比较进化族中不同的蛋白质结构。然而，蛋白结构预测研究现状还远远不能满足实际需要。 3．基因识别，非编码区分析研究 　　基因识别的基本问题是给定基因组序列后，正确识别基因的范围和在基因组序列中的精确位置。非编码区由内含子组成(introns)，一般在形成蛋白质后被丢弃，但从实验中，如果去除非编码区，又不能完成基因的复制。显然，DNA序列作为一种遗传语言，既包含在编码区，又隐含在非编码序列中。分析非编码区DNA序列目前没有一般性的指导方法。 　　在人类基因组中