碳青霉烯药物应用策略解放军94医院宋景春博士.ppt

碳青霉烯类抗生素应用策略 1.为什么碳青霉烯药物很重要2.碳青霉烯药物的由来3.比阿培南的PK/PD4.碳青霉烯药物耐药的机制 细菌耐药性 细菌耐药性 质粒AmpC和ESBL产酶株的判别 1.为什么碳青霉烯药物很重要2.碳青霉烯药物的由来3.碳青霉烯药物的PK/PD4.碳青霉烯药物耐药的机制 第一个碳青霉烯药物 亚胺培南是第一个获准用于临床的碳青霉烯类抗生素，能与细菌的多种青霉素结合蛋白（PBPs），尤其是 PBP-1a、PBP-1b 和PBP-2 结合，但因易被人肾脏上皮细胞的脱氢肽酶Ⅰ（DHP-I）代谢失活，代谢产物具有肾毒性，故须与DHP-I 抑制剂西司他丁（cilastain）联用（通常为1 ：1）。 帕尼培南(Panipenem) 1983年由13本三共制药公司研究开发，1993年首先在日本上市的一种碳青霉烯类抗生素。帕尼培南与亚胺培南区别在，帕尼培南的C2位有(乙酰亚胺吡咯-3-基)硫健取代，增加了对肾脱氢肽酶的稳定性。但由于其单独使用时会在肾皮质蓄积，并导致肾小管坏死，而倍他米隆作为有机离子运送抑制剂，可竞争性抑制帕尼培南在肾皮质中的蓄积，以降低其肾毒性，故临床上使用的是其与倍他米隆配制成1：1的复合制剂使用，商品名：克倍宁(Carbenin）。 美罗培南 日本住友制药株式会社研制开发的新型碳青霉烯类抗生素，1994年首先在意大利上市。美罗培南与亚胺培南区别在于美罗培南的c1位有1个甲基，这样就增加了对肾脱氢肽酶的稳定性，使其成为第1个不需配用酶抑制剂，在临床上可单独使用的碳青霉烯类抗生素 。其C2位上的二甲基-氨甲酰基吡咯烷硫键则增强了抗G-菌的活性 美罗培南对超广谱β- 内酰胺酶（ESBLs）和AmpC 酶稳定，而 ESBLs 和AmpC 酶水解β- 内酰胺类抗生素是革兰阴性杆菌耐药的主要机制。 美罗培南易透过血脑屏障，能有效治疗脑膜炎，对耐药菌和产β- 内酰胺酶细菌所引起的脑膜炎治疗有重要临床价值。 对肾脱氢肽酶-1高度稳定 比阿培南 最显著的特点是在2位S上具有双环三唑的lB一甲基碳青霉烯，对DHP一1稳定、半衰期延长。与其他已上市的碳青霉烯类抗生素相比，其肾毒性几乎为零，且无中枢神经系统毒性，是更安全、有效的碳青霉烯类抗生素。 比阿培南对革兰阴性和阳性需氧菌和厌氧菌等均具有超广谱的强力抗菌作用，且较少发生其它β- 内酰胺类抗生素常见的细菌耐药性问题。比阿培南抑制铜绿假单胞菌和厌氧菌的体外活性较亚胺培南强2 ～ 4 倍、抑制耐药铜绿假单胞菌的活性较美罗培南强4 ～ 8 倍，对不动杆菌和厌氧菌等的活性也优于头孢他啶。 处方简要信息 通用名：注射用比阿培南 商品名：天册 规格：300mg/支 适应症：本品适用于治疗由敏感细菌所引起的败血症、肺炎、肺部脓肿、慢性呼吸道疾病引起的二次感染、神经感染、难治性膀胱炎、肾盂肾炎、腹膜炎、妇科附件炎等。 推荐用量：0.3g , q6h,静点1～3h 严重感染推荐用量： 0.6g,q8h,静点1～3h 肾安全性：肌酐清除率为50ml/min的中度肾功能障碍患者无须调整剂量 不良反应：不良反应发生率为2.7%，常见的不良反应为皮疹/皮肤瘙痒、恶心、呕吐以及腹泻等 1.为什么碳青霉烯药物很重要2.碳青霉烯药物的由来3.碳青霉烯药物-比阿培南的PK/PD4.碳青霉烯药物耐药的机制 更有效的静点方法 延长静点时间 缩短给药间隔 铜绿假单胞菌：TMIC概率分析 增大单次剂量和缩短给药间隔抗菌效果增强-1 增大单次剂量和缩短给药间隔抗菌效果增强-2 增大单次剂量和缩短给药间隔抗菌效果增强-3 抗菌后效应（PAE）的比较 1.为什么碳青霉烯药物很重要2.碳青霉烯药物的由来3.碳青霉烯药物-比阿培南的PK/PD4.碳青霉烯药物耐药的机制 碳青霉烯药物耐药机制 产碳青霉烯酶 B类为金属酶，见于铜绿假单胞菌、不动杆菌、肠杆菌科等细菌；A类和D类为丝氨酸酶；A类酶见于一些肠杆菌科细菌，如阴沟肠杆菌、肺炎克雷伯菌等；D类酶(即OXA酶)仅见于不动杆菌。 特异性外膜孔蛋白OprD缺失 细胞壁主动外排系统亢进 铜绿假单胞菌中发现存在MexAB-OprM，MexCD-OprJ， MexEFN-OprN等主动外排系 靶位青霉素结合蛋白的改变 比阿培南在呼吸系统的分布 当前研究动向 -0.5 2.0 50 头孢他啶 1.8 1.5 50 比阿培南 1.5 0.86 50 美罗培南 0.9 1.0 50 亚胺培南/西司他丁 PAE(h) TMIC(h) 剂量（mg/kg） 药物 天册对铜绿假单胞菌的PAE是IPM的2倍，高于MEPM THE JOURNAL OF ANTIBI