中药新药临床前药效与毒理的研究.pptVIP

为了解决这个问题，血清药理学的实验方法是首先给动物服药，然后取其血清作为药物源进行药理学观察。粗制剂和复杂的成分经过消化已及吸收分布，代谢排除等体内过程，再取含药的血清进行药理实验，比较接近药物体内环境中产生药理作用的真实过程，故适用于中药，特别是复方进行药效评价及其作用机制的研究，还可进行血清药化学及药气力学的研究。受试动物多用大鼠，豚鼠、家兔等。每日服药1次或2次（间隔2~4h），连用3日，亦可每日1次，连续7日。给药剂量可参考公式：剂量=在体实验的给药量×反应系统中被稀释的倍数。但可能因血药浓度不完全随给药剂量相应增加，以及受灌骨浓度和容量的限制等，不可能达到公制成的血清冻干粉，加入反应系统，使之达到需要的浓度。给药后采血的参考时间，如每日给药2次，连续3日，为末次给药后的30mim至1h。血清药理实验，虽然可以克服离体实验中存在的某些缺点，但尚未完全成熟，还存在着一定的问题。例如，血清的来源和含药浓度、加药剂量（不能添加100%浓度的血清），以及动物给药的剂量、给药方式、采血时间、血清处理等诸多因素，需要进一步完善和确定，故影响其推广应用。另外，对不通血液而起的作用，尤其是中药对整体的调节功能，便不能反映和观察。因此，不能完全取代体内实验。 * 2.体内实验 又称在体实验，是用整体动物进行药理实验的方法。根据试验需要可以选用正常动物或病理模型动物，按照试验的周期可以分为急性实验和慢性实验。前者一般指观察一次给药后机体在短时间内出现的反应，如麻醉动物血压实验、急性毒性试验等。但中药往往起效较慢，作用较温和，即使急性实验，有时也需持续多次给药，如3~7日甚至更长时间后才能出现效应。慢性实验指观察机体在较长时间内多次给药出现的反应，如寿命试验、慢性造瘘（胃肠瘘、子宫瘘等）、长期毒性试验等。在体实验比较接近临床状态，尤其符合中药多成分、多靶点、多系统的调节整体作用，并可弥补离体实验的不足和局限性，故中药的药效学试验以体内实验为主，体外实验为辅。结合中医临床用药的实践，以消化道给药为主，其他给药途径为辅。尚若为中药有效成分或有效部位（群）、制剂较纯者，或临床为注射给药者，可用体外实验或注射给药进行主要药学试验。 * （二）药效学试验的动物模型 研究和评价新药的防治作用需要建立动物模型，20世纪以来，新药研究发展较快的原因之一是成功建立了很多病理模型，从而开辟了实验治疗的广阔领域。 1.药效学研究中动物病理模型的基本要求：理想的动物模型应与人类疾病的临床相似，特别是中医“病”或“证”的动物模型应具有中医特点，与临床辨证相似。但要求一个动物模具型完全与人类疾病及临床表现相似，这几乎是不可能的。因为许多人类疾病的病因和病理变化尚未阐明，除传染病以外，大多来类推于基因的异常和缺陷。中医的“病”、“证”尤为复杂，例如，脾虚证可见消化道吸收、分泌、自主神经功能紊乱，体温调节中枢和血管运运中枢失常，内分泌和免疫功能变化等系统的异常。某些动物模型往往侧重于体现有关“病”、“证”的一定阶段，某一证型，某些主要症状或病理变化。 * 动物模型有自发性动物模型及诱发性或实验两大类。前者包括突变系的遗传疾病和近交系的肿瘤模型，如高血压大鼠、高血糖小鼠、肥胖症小鼠、无胸腺裸鼠、青光眼兔等。其最大优点是疾病的发生发展类似于人类，但这些模型来源困难，不可能大量使用。近代医学常用的是实验性动物模型，即通过物理、化学和生物等致病因素，人工诱发动物某些组织器官或全身的损伤，在功能、代谢和（或）形态学上出现与人类相应疾病类似的病变。这类模型可以在短期内大量复制及适应研究目的等特点，但其与自然发生的疾病模型毕竟存在一定差异性。为此，在设计制造该类模型时，应尽可能克服其不足之处，发挥特点。 评价模型的好坏、成功与否，关键是看能否反映防治对象的本质。只要能反映事物的本质，模型的设计越简单好。例如，抗毒药的模型，只要给动物攻毒就行；药物的抗菌、抗病毒作用常用体内保护试验可做常规的抗菌谱，观察指标合理，效率也高。至于技术的先进性，方法的难易固然能反映研究的水平，但不是主要的。如果模型选择不当，再高的水平只是花架子，不可能得到正确的结果。 * 动物模型选择标准应尽可能符合中医临床证或病的要求，以整体模型为主。例如，根据“虚则补之”的辨证施治原则，研究补益药最好采用虚证模型，因为正常动物属阴阳平衡，正气不虚的机体，故对许多临床患者有效的补益药用正常动物往往看不到补益的效果。研究证明，在“气虚证”动物模型上，免疫指标比正常动物普遍低下，给予参芪注射液后，多项免疫指标明显回升，而对正常动物则不如虚证模型升高明显。正如解热药只降低发热者的体温，对正常体温却无降温作用，解痉药则对痉挛情况下的器官作用强而显著一样。 * 2.动物模型的意义 动物病理模型是具有人类疾病模拟性表现的