第3章+生物转运及转化.pptVIP

第三章 外源化学物在体内的生物转运与转化 第一节 生物转运 第二节 吸收、分布、排泄 第三节 毒物动力学 第四节 毒物的生物转化 毒物的处置与ADME过程 外源化学物和机体之间的相互作用从机体接触外源化学物开始，经过吸收(absorption)→分布(distribution)→生物转化即代谢(metabolism)→排泄(excretion)过程，即是机体对化学物进行一系列处置(disposition)的过程。 外源化学物在体内的动态变化过程(ADME过程)，统称为毒物动力学(毒动学，toxicokinetics)。 而毒物动力学中外源化学物的吸收、分布和排泄的过程称为生物转运(biotransportation)，即为外源化学物在体内量改变的过程。外源化学物经酶催化后化学结构发生改变的代谢过程也称为生物转化(biotransformation)，即为外源化学物在体内质改变的过程。 外源化学物在体内的动态变化过程 研究ADME过程的意义 了解毒物在体内的过程 为中毒机理研究提供线索 为急救和治疗措施提供参考 提供接触生物学标志和中毒诊断指标 第一节 生物转运 生物转运是指外源化学物主要依据物理学规律，本身不发生化学结构改变，从接触部位吸收，转运进入血液、再转运至组织与脏器、 最终转运到排泄器官离开机体过程。 外源化学物的吸收、分布和排泄过程是通过由生物膜构成的屏障的过程。生物膜(biomembrane)是包围着每个细胞的细胞膜(cell membrane，也称质膜)和细胞器膜的总称。 生物膜的结构 生物膜主要由脂质和蛋白组成，生物膜表面也含有少量的糖。生物膜的基本结构是连续的脂质双分子层排列，流动镶嵌模式就是对生物膜结构的一般概括。膜蛋白可以是结构蛋白、受体、酶、载体和离子通道等。 生物膜主要有三个功能： 一是隔离功能，包绕和分隔内环境； 二是进行很多重要生化反应和生命现象的场所； 三是内外环境物质交换的屏障。 化学物通过生物膜的转运方式主要有被动转运[包括简单扩散(simple diffusion)、易化扩散(facilitated diffusion)和滤过(filtration)]，主动转运(active transport)和膜动转运(cytosis)三大类。 被动转运是顺浓度梯度进行，不消耗能量的；易化扩散和主动转运由载体介导，可饱和；而主动转运和膜动转运消耗能量，并可逆浓度梯度进行。主要影响转运的因素有外源化学物本身结构、分子量大小、脂／水分配系数大小、带电性、与内源性物质的相似性等等。 1 被动转运(passive transport) 简单扩散(simple diffusion) 易化扩散(facilitated diffusion) 滤过(filtration) 。 1.1 简单扩散 化学物由生物膜浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩散，当两侧浓度达到动态平衡时，扩散即终止。 （1）简单扩散的条件 膜两侧存在浓度梯度 亲水性的小分子，如酒精 疏水性化学物必须有脂溶性： 脂／水分配系数大的化学物和非解离的化学物容易以单纯扩散方式通过生物膜。脂／水分配系数(1ipid／water partition coefficien)是表示化学物脂溶性的一个参数(亲脂性／亲水性的比值)，指化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时在脂相和水相的浓度比值。脂水分配系数=脂相中溶解度/水相中溶解度 化学物必须是非电离状态 （2）简单扩散的特点 顺浓度梯度，不需要消耗能量； 毒物与生物膜不发生化学反应； 生物膜不具有主动性，是一个简单的物理学过程； 在一般情况下，大部分外源化学物是通过简单扩散进行生物转运； 1.2 滤过 生物膜上具有一些亲水性孔道或间隙，大多数细胞的膜孔都较小（约0.4nm），毛细血管和肾小球的膜孔较大（约4nm以上），在生物膜两侧的渗透压梯度和液体静压的作用下，大量的水可以通过这些孔道进入细胞，水还可以作为载体，携带一些其他化学物（6万分子量以下）通过这种孔道，进行膜孔过滤，完成生物转运过程，但其分子直径必须小于亲水性孔道的直径。 一般情况下，0.4nm的孔道只能通过相对分子质量小于100、不带电荷的极性分子如水、乙醇、尿素、乳酸等水溶性小分子。但甘油较难通过，葡萄糖几乎不能通过。 1.3 易化扩散 又称为载体扩散，其机制可能是膜上蛋白质载体特性地与某种化学毒物结合后，其分子内部发生构型变化而形成适合该物质透过的通道而进入细胞。易化扩散只能按顺浓度方向转运，不需要能量。一些水溶性分子如葡萄糖在体内的装运，由肠道进入血液、由血浆进入红细胞和由血液进入中枢神经系统都是通过这一转运过程。 2 主动转运(active transport) 化学物质伴随能量消耗，从细胞膜的低浓度侧向高浓度侧扩散过程。 特点： （1