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人体消化系统 消化系统药物分类 抗溃疡药 助消化药 止吐药 催吐药 目的与要求 熟悉抗溃疡药物的结构类型和作用机制。掌握西咪替丁的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途。熟悉雷尼替丁、奥美拉唑的结构、化学名及用途。了解西咪替丁的合成路线。 熟悉止吐药的结构类型和作用机制。熟悉昂丹斯琼的结构、化学名称及用途。了解昂丹斯琼的合成路线。 第一节 抗溃疡药 Anti-ulcer Agents 胃壁细胞的泌酸过程及抗溃疡药物的作用示意图 胃的解剖图 各期胃溃疡的形态特征 特殊类型的胃溃疡 临床对抗溃疡药物的要求 1、缓解症状–（疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热） 2、治愈率高（现已达90%） 3、防止复发和并发症 4、免除药物的副反应 5、价廉易得 抗溃疡药物的分类 抑制攻击因子的药物–抗酸药–抑制胃酸分泌药：抗胆碱能药物H2受体拮抗剂抗胃泌素药质子泵抑制剂 –抗微生物药物 加强保护因子的药物–粘膜保护药 抗微生物药物 长期以来，医学界认为：胃内几乎是无菌的 1982年发现幽门寄生的螺杆菌(Marshall和Warren )–找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因－根除该菌可治疗消化性溃疡 有数据显示，我国是胃病大国，近30%的国人患有各种胃炎，总患病人数粗略估计有近3亿，而且其中40%病情严重。 以往的研究已证实：幽门螺杆菌感染是慢性胃炎的最主要病因；超过90%的十二指肠溃疡患者和80%左右的胃溃疡患者，都是因为感染了幽门螺杆菌而患病。 人是幽门螺杆菌的惟一自然宿主，该菌的主要传播途径是经口传播。 ?抗生素治疗已被证明能够根治幽门螺杆菌感染。 一、 H2受体拮抗剂 H2-Receptor Antagonist a. 咪唑类 1976年在英国率先上市的西咪替丁，是第一个高活性的H2受体拮抗剂。用于胃和十二指肠溃疡、上消化道出血，为临床常用的第一代抗溃疡药物。 b. 呋喃类 1983年上市的雷尼替丁为第二代抗溃疡药物。用呋喃环代替咪唑环于，活性为第一代的5～8倍。 c. 噻唑类 1986年上市的法莫替丁（famotidine）具有噻唑母核。作用强度为cimitidine 的30-100倍，可能是噻唑环上形成了新的胍所致，为第三代H2受体拮抗剂抗溃疡药物。 ★★★ 西咪替丁 Cimetidine 甲氰咪呱、泰胃美Tagament N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑- 4-基)-甲基]硫代]-乙基]-N-氰基胍 N-Cyano-N′-methyl-N’’-[2-[[（5-methyl-1H-imidazol-4-yl）-methyl]thio]-ethyl] guanidine 研究历程 理化性质 1）碱性：pKa(HB+) 6.8，饱和水溶液呈弱碱性反应，在稀矿酸中溶解2）水解性: 过量稀盐酸中，缓慢水解。3）鉴别反应： 临床作用 治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发；对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效；中断用药后复发率高，需维持治疗 副作用–与雌激素受体有亲和作用，停药后可消失 与其它药物的相互作用－可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性，从而延缓某些药物的消除－如华法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠等 合成 合成 盐酸雷尼替丁 Ranitidine hydrochloride N’-甲基-N-[2-[ [ [ 5-（二甲氨甲基）-2-呋喃基] 甲基] 硫代] 乙基] -2-硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐 甲硝呋胍、呋喃硝胺 双键——反式异构体；顺式体无活性 雷尼替丁的发现 Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究开发公司的me-too H2受体拮抗剂药物 开始时研究四唑衍生物，未能成功 选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的碱性，终于得到了成功 临床作用 用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等 较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高 速效和长效 雷尼替丁的副作用较西咪替丁小–无抗雄性激素的副作用，与其它药物的相互作用也较小 合成 二、质子泵抑制剂 Proton Pump Inhibitor 质子泵抑制剂的作用特点1、作用面广2、作用最强3、作用专一，选择性高，副作用较小 早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物中 ★★ 奥美拉唑 Omeprazole (R, S）5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基氧硫基) 苯并咪唑 1988瑞典，Astra 奥美拉唑的光学活性 亚砜具 光学活性－硫上两个烃基不同时，硫有手性 S体（左旋体）有活性， 药用外消旋体 作用机制 次磺酰胺的前药 ( prodrug) 临床作用特点 比传统