肿瘤干细胞（原创）.pptVIP

肿瘤干细胞(Tumor stem cell, TSC)  　癌症是以细胞异常增殖及转移为特点的一大类疾病。 2000年全球新发癌症病例约1000万人，死亡620万人；预计2020年癌症新发病例将达到1500万人，死亡1000万人。 传统观念——基因突变理论 肿瘤是由体细胞突变而成,每个肿瘤细胞都可以无限制地生长。 机体在各种致瘤因素作用下,局部组织的细胞异常增生而形成的新生物,常表现为局部肿块 . Tannishtha , Sean JM , Michael FC,et al. Nature,2001,414:105 但无法解释肿瘤细胞似乎具有无限的生命力以及并非所有肿瘤细胞都能无限制生长的现象。 传统观点-发育生物学观点 肿瘤的细胞来源:1.成熟分化的细胞去分化(de-differentiation) 2.机体或组织内本已存在的干细胞在特定的分化水平停止分化或分化失常(dys-differentiation) 新观点:肿瘤的起源——肿瘤干细胞 Tannishtha , Sean JM , Michael FC,et al. Nature,2001,414:105 肿瘤是在具有无限增殖和自我更新潜能的很少一部分细胞的驱动下发生的。 这一部分恶性转化的靶细胞即是肿瘤干细胞(cancer stem cell).  二、肿瘤干细胞定义(Tumor stem cell, TSC)  　AACRl3 (American As．sociation for Cancer Research)2006年给出的定义是： 肿瘤中具有自我更新能力并能产生异质性肿瘤细胞的细胞。 能分化出不同表型的非致瘤性肿瘤细胞，而且也能自我克隆产生子代致瘤性细胞的肿瘤细胞.  三、肿瘤干细胞提出的实验依据 　　从20世纪50年代Southam C．等进行的肿瘤细胞自体/异体移植实验到后来众多实验都证实并非每个肿瘤细胞都有再生肿瘤的能力，只有一小部分肿瘤细胞在体外克隆形成实验中可以形成克隆，在异种移植模型中，只有移植人大量的肿瘤细胞才能形成移植瘤. 究竟何种细胞行使肿瘤起源细胞的功能? 目前有两种理论解释: 一.是随机化理论 认为肿瘤细胞具有同质性，即每一个肿瘤细胞都具有新生肿瘤的潜力，但是能进入细胞分化周期的肿瘤细胞很少，是一个小概率随机事件。 二.分层理论 肿瘤细胞具有功能异质性，只有有限数目的肿瘤细胞具有产生肿瘤的能力，但这些肿瘤细胞再生肿瘤是高频事件。 目前的实验结果倾向于第二种解释 即肿瘤组织中存在一类数量稀少的癌细胞，在肿瘤形成过程中充当干细胞的角色。 具有自我更新、增殖和分化的潜能，虽然数量少，却在肿瘤的发生、发展、复发和转移中起着重要作用。 由于其众多性质与干细胞相似，所以这些细胞被称为肿瘤干细胞。 肿瘤干细胞能不对称产成两种异质的细胞，一种是与之性质相同的肿瘤干细胞，另一种是组成肿瘤大部分的非致瘤癌细胞。 Stewart S. Critical Reviews in Oncology/Hematology,2004,51:1 肿瘤起源于不同分化阶段的干细胞: 如果致癌因子作用于未分化的干细胞,干细胞就成为肿瘤性干细胞而形成恶性肿瘤; 如果致癌因子作用于近于终末期分化而仍能合成DNA的细胞则形成良性肿瘤; 如果致癌因子击中的是中间状态的细胞会出现中等程度分化而介于这两种极端之间的肿瘤. 肿瘤干细胞 是存在于肿瘤组织中,极小一部分具有干细胞性质的细胞群体,具有自我更新的能力,是形成不同分化程度肿瘤细胞和肿瘤不断扩大的源泉. 支持的实验证据 系列稀释的小鼠白血病细胞移植到同品系的动物体内,移植细胞仅有1-4%能形成脾脏克隆. 1958从小鼠腹水中分离骨髓瘤细胞,体外集落培养仅1/10000-1/1000 癌细胞能形成集落,而且与在体内利用脾脏培养的克隆形成率一致. 1971从白血病病人中分离出不同种类的白血病细胞,表面标记为CD34+CD38-的细胞移植到NOD/SCID小鼠后能够形成克隆,而其他细胞都不具有肿瘤源性. 1997正式提出Cancer Stem Cell的概念 2001Muhammad等从乳腺癌患者的乳腺癌中分离鉴定出一类表型特异的细胞群，即ESA+CD44+CD24-/LowLin-，将这类细胞称为成瘤细胞，发现这类细胞在NOD/SCID鼠中可持续地形成肿瘤。 2003年 《肿瘤细胞》杂志发表的一项研究成果显示 人乳腺癌手术标本 ，制成单细胞悬液，流式分群分离 小鼠移植乳腺癌的细胞,再次接种小鼠。 不同细胞亚群移植入NAD/ SCID小鼠乳腺脂肪组织CD44+CD24-/low细胞接种的小鼠12w时