抗恶性肿瘤药物-280410.pptVIP

抗恶性肿瘤药物 南京大学医学院 魏继武 抗恶性肿瘤药物 抗恶性肿瘤的药理学基础 常用抗肿瘤药物 抗肿瘤药的联合应用和毒性反应 抗肿瘤药新靶点 抗肿瘤药的药理学基础 四、抗肿瘤药的毒副作用 抗肿瘤药的分类 (一)根据药物化学结构和来源 烷化剂：氮芥类、乙烯亚胺类、亚硝脲类。 抗代谢物：叶酸、嘧啶、嘌呤类。 抗生素：蒽环类抗生素、丝裂霉素、博来霉素类、放线菌类。 植物药：长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类、三尖杉生物碱、鬼臼毒素衍生物。 激素：肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素及拮抗药。 其它：铂类配合物和酶。 抗肿瘤药的分类 干扰核酸生物合成。 直接影响DNA结构与功能。 干扰转录过程和阻止RNA合成。 干扰蛋白质合成与功能。 影响激素平衡。 抗肿瘤药的分类 （三）根据药物作用的周期或时相特异性 细胞周期非特异性药物：烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物等。 细胞周期（时相）特异性药物：抗代谢药物（S）、长春碱类(M）。 二、抗肿瘤药的药理作用机制 （一）抗肿瘤作用的生化机制 （二）抗肿瘤作用的细胞生物学机制 （一）抗肿瘤作用的生化机制 干扰核酸生物合成：抗代谢药，各种酶抑制剂。 直接影响DNA结构与功能：破坏DNA 结构，影响DNA复制和修复。 （一）抗肿瘤作用的生化机制 3. 干扰转录过程和阻止RNA合成：DNA嵌入剂，干扰转录。 4. 干扰蛋白质合成与功能：干扰微管蛋白、核糖体或氨基酸供应。 5. 影响激素水平：属内分泌药。 （二）抗肿瘤作用的细胞生物学机制 诱导肿瘤细胞分化。 抑制肿瘤细胞增殖。 促进肿瘤细胞凋亡。 细胞周期非特异性药物：增殖周期各时相包括G0期细胞，细胞毒性大。 细胞周期（时相）特异性药物：仅作用于某些时相（如S期、M期）的细胞。 三、耐药性机制 天然耐药性：G0 获得性耐药性： 多药耐药性：肿瘤细胞在接触一种抗肿瘤药后，产生对多种结构不同、作用机制各异的其它抗肿瘤药的耐药性。 耐药机制 突变导致耐药株：胞内活性药物摄取少、活化低、失活增加、药物外排增加、药物作用的受体或靶点改变、其它代谢途径、DNA修复增加。 多出现于天然来源抗肿瘤药物。 特点：亲脂性药物，药物通过被动转运。 P-糖蛋白为药物外排泵（系多药耐药基因过度表达）。 四、抗肿瘤药的毒性反应 （一）近期毒性：出现较早。 共有的毒性反应： 骨髓抑制：外周血白血病、血小板降低。 消化道反应：恶心、呕吐、口腔炎/溃疡、舌炎、食道炎等。 脱发： 2. 特有的毒性反应： 心脏毒性：多柔比星，心肌退行性病变、心肌间质水肿。 呼吸系统毒性：博来霉素—肺纤维化。 肝脏毒性：L-门冬酰胺、放线菌素D、环磷酰胺。 肾脏和膀胱毒性：大剂量环磷酰胺—出血性膀胱炎；顺铂损伤肾小管。 神经毒性：长春新碱—外周神经病变。 变态反应：多肽化合物或蛋白质类的抗肿瘤药物。 （二）远期毒性 第二原发恶性肿瘤：烷化剂至突变、致癌性，及免疫抑制作用。 不育和至畸：烷化剂影响生殖细胞和内分泌。 常用抗肿瘤药物 一、影响核酸生物合成的药物 二、影响DNA结构与功能的药物 三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 四、抑制蛋白质合成与功能的药物 五、调节体内激素平衡的药物 常用抗肿瘤药物 一、影响核酸生物合成的药物 二、影响DNA结构与功能的药物 三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 四、抑制蛋白质合成与功能的药物 五、调节体内激素平衡的药物 甲氨蝶呤 methotrexate, MTX 药理：抑制二氢叶酸酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸，抑制脱氧胸腺嘧啶合成，干扰DNA合成。 应用：儿童急性白血病，绒毛膜上皮癌；鞘内注射预防、缓解中枢神经系统白血病症状。 毒副作用：骨髓抑制。 氟尿嘧啶 fluorouracil, 5-Fu 药理：5-Fu在体内转化为5F-dUMP，抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸甲基化转变为脱氧胸苷酸（dTMP），影响DNA的合成；另一方面，5-Fu体内可转化为5-氟尿嘧啶核苷（5F-UMP），干扰RNA合成。 应用：消化系统肿瘤（食管癌、胃癌、肠癌、肝癌）和乳腺癌效果较好；对宫颈癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌、头颈部肿瘤有效。 副作用：骨髓、消化道毒性大。 常用抗肿瘤药物 一、影响核酸生物合成的药物 二、影响DNA结构与功能的药物 三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 四、抑制蛋白质合成与功能的药物 五、调节体内激素平衡的药物 （一）烷化剂 细胞周期非特异性药物。含1-2个烷基，活泼；与DNA、RNA或蛋白质中亲核基团起烷化作用，使核酸链断裂、交联。 常用烷化剂 氮芥类如氮芥、环磷酰胺等； 乙烯亚胺类如塞替派； 亚硝胺类如卡莫斯汀； 甲烷磺酸酯类如白消安。 常用烷化剂氮芥 chlorme