第2章 合成设计63.pptVIP

药物合成设计最富有挑战性与创新性 挑战性： 化学反应理论在发展完善中 化学合成难题层出不穷 已有的合成方法要不断优化 要求研究人员理论功底要深 知识面要广、思维要敏捷、 经验要丰富、富有创造性。 创新性： 化合物的创新、合成路线创新 化学反应创新、工艺条件创新 *有机合成设计基础：有机合成反应*有机合成反应分为：Classical Organic Reaction（500多个）/organicreactions.htm 经典有机合成反应——是基础Special Organic Reaction  特殊反应——靠实践发现与积累 ChemInform Reaction Library 收集105万个反应，常用4000多个. 学习本章的基本要求 学会运用已有的知识 化学反应、合成策略(逆向合成分析与正向合成分析)、合成经验和初步能合理地、对环境友好地设计目标化合物的合成路线 第一节 药物合成设计概论 * 合成设计的发展史 * 合成设计主要任务 * 合成设计的出发点 * 合成设计关键技术 * 合成设计四大步骤 一、合成设计发展史 1828年以前生命力学说 严重束缚了人类的化学创造力 1828 ~ 1917年经典合成时期 1917 ~ 1972年合成艺术时期 1972年 以后进入科学设计时期 1896年Willstatter合成天然产物托品酮(颠茄酮) 天然产物人工合成第一个里程碑 托品经典合成法(21步反应） 21年后，Robinsen(于1917年)设计出另一条颠茄酮的合成路线： Robinsen敏锐利用产物的对称性，熟练地应用Mannich反应，合理、简捷，仅三步，总收率达90%，体现了合理的药物合成设计的重要性。 二、合成设计主要任务 * 探索合成路线设计的理论与策略 * 研 究 合 成 设 计 的 技 术 手 段 * 寻找化合物合成的最佳路线 1972年Corey在大量天然产物合成实践的基础上提出了“逆合成分析法” (Retrosynthesis Analysis) 综合运用: 各类合成反应 合成设计原则 合成设计策略 (CAD设计技术) 进行有机复杂分子的合成设计使合成设计趋于规律化 三、合成设计的出发点 基于天然或生产的可利用原料 - 廉价富足原料的应用 - 天然产物的开发利用 基于新发现或已有的反应 基于新发现的特殊反应 基于天然产物生物合成原理仿生合成 基于所需的特定目标分子 模仿文献合成设计法(专著、综述、CA) 逆合成分析设计法（重点讲述） 四、合成设计关键技术 分子骨架的构建 官能团的合理配置 反应选择性的控制 药物分子结构包括分子骨架(碳架、碳环或杂环母核)的构建与官能团的引入；这两者关系相辅相成，分子骨架建立需官能团的帮助，而骨架又为官能团的引入提供了基础和立体上的方便。 骨架的建立主旨以缩合、环合等增长碳链为主的反应來实现，官能团的引入将需各种基本合成反应与方法。 反应的(立体和区域)选择性为正确的碳链增长和官能团的引入提供保证。 五、合成设计四大步骤 第一步 目标分子考察：结构特征和理化性质 结构对称性、重复性、稳定性 第二步 逆合成分析：设计各种路线 寻找可得原料、构建合成树 第三步 反应选择性控制：选择性活化与保护 化学选择、立体选择、 区域选择 第四步 合成路线评价：确定最佳合成路线 路线短、产率高、原料易得、 分离容易、 反应条件易控 第二节 逆向合成分析(1)(药物合成设计的方法论) 一、柯里(Corey EJ)1964年提出的逆合成分析法的基本内容： 将要合成的目标分子(Target molecule,TM)按可再结合的原则，在分子的适当键部位进行切