精神分裂症潜伏抑制动物模型.docVIP

精神分裂症的潜伏抑制动物模型 　　摘要　精神分裂症动物模型的建立，是当前研究精神分裂症的神经生物学机制以及开发新的抗精神病药物的一个重要课题。文章系统地阐述了以潜伏抑制为行为模式的精神分裂症动物模型的理论以及神经机制，并重点介绍了精神分裂症的潜伏抑制动物模型的建立方法，包括(1)调节某些与精神分裂症相关的中枢神经递质的传递活动；(2)对与精神分裂症有关的中脑-伏隔核神经环路进行结构损伤或药物性干预；(3)在发育早期给予免疫刺激或环境应激。 　　关键词　精神分裂症动物模型，潜伏抑制，中脑-伏隔核神经环路。 　　分类号　B845 　　 　　1　潜伏抑制：一种跨动物种系的行为模式 　　 　　精神分裂症是一种严重而复杂的精神疾病，人群发病率高达1％。它的典型症状包括思维障碍、幻觉、错觉和妄想等阳性症状，以及社会退缩、情感淡漠和意志缺乏等阴性症状，这些??状主要涉及注意、记忆、抽象思维、信息整合以及执行功能等认知功能。如何建立精神分裂症认知障碍的动物模型对于了解精神分裂症的病因学机制、抗精神分裂症药物的作用机理以及新药开发都具有非常重要的意义。而建立精神分裂症的动物模型的一个关键问题是如何通过动物行为的活动来反映精神分裂症的认知障碍。 　　潜伏抑制(latent inhibition，LI)是一种活跃的现象，它指的是如果一个刺激被反复呈现而未被强化(前呈现)，那么这种前呈现将干扰随后的涉及该刺激的学习任务。潜伏抑制的基本实验程序如下：个体被随机分成两组，其中一组为前呈现组(stimulus pre-exposed,PE)而另一组为非前呈现组(non-pre-exposed,NPE)。首先，PE组个体被反复给予某种刺激(如声音)，但并不伴随惩罚行为。而NPE组个体则仅被置于相同的环境中，但无刺激呈现。然后所有的个体均进行该刺激的条件化训练，如声音与电击的结合。潜伏抑制的表现方式是PE组个体的学习成绩差于NPE组个体的成绩。研究证实，潜伏抑制现象可见于各种经典和操作式条件反射如被动和主动回避，条件反射性情绪反应，味觉厌恶，线索辨别学习等，而且潜伏抑制现象也广泛地存在于包括人类在内的多种哺乳类动物。 　　 　　2　潜伏抑制与精神分裂症 　　 　　Baruch等首次报告了在精神分裂症病人中潜伏抑制缺失的现象。他们的研究结果表明，急性精神分裂症病人的潜伏抑制缺失，而经过抗精神病药物治疗的慢性病人则表现出正常的潜伏抑制。进一步的临床研究支持了这一结果，并发现急性精神分裂症病人的潜伏抑制缺失以及慢性精神分裂症病人的潜伏抑制异常增强分别与病人的阳性症状和阴性症状密切相关。此外，有一些临床研究指出，多巴胺激动剂安非他明注射能引起健康成人被试的潜伏抑制缺失，而抗精神病药物则能增强潜伏抑制。精神分裂症的高度危险个体(如精神分裂症父母的子女)同样表现出潜伏抑制异常。最后，动物实验也表明，安非他明能诱发大鼠的潜伏抑制缺失，而抗精神病药物能逆转这一影响。这些研究结果表明，精神分裂症病人所表现出的潜伏抑制异常可以作为一种稳定的特征性表现，而且是一种跨种系的、可以表达在行为水平上的认知障碍模式。因此，研究潜伏抑制异常与精神分裂症之间的关系将很有可能揭示出精神分裂症这一严重精神疾病的某些神经生物学和心理学机理。 　　 　　3　潜伏抑制的理论基础 　　 　　尽管潜伏抑制的现象相对简单，但关于它的理论基础一直存在分歧。??中与精神分裂症相关的理论主要包括以下三种： 　　 　　3.1　选择性注意理论 　　早在1911年，Bleuler就认为，“选择性注意”对于人类和其它哺乳动物维持正常的认知过程具有至关重要的作用。选择性注意指的是过滤或忽视某种无关刺激的能力，这种去除无关感觉信息的干扰以保证中枢神经系统对有意义的感觉信息进行深度编码的神经控制机制亦被称为感觉门控。而精神分裂症病人正是由于缺乏这种将无关感觉信息“过滤”掉的能力，而导致正常的认知活动受到大量的无关信息的干扰，出现认知混乱和情绪异常症状，尤其是精神分裂症的各种阳性症状。 　　根据选择性注意理论，潜伏抑制现象是由于在前呈现阶段刺激反复呈现而不伴有奖励或惩罚性后果，因此机体的中枢神经系统将此刺激作为“无关”刺激而过滤，从而导致随后条件化训练成绩下降。而精神分裂症病人或精神分裂症的动物模型则由于缺乏这种选择性注意功能，从而出现潜伏抑制缺失。选择性注意理论可以用来解释潜伏抑制与精神分裂症阳性症状间的相关性。 　　 　　3.2　Schmajuk-Lam-Gray(SLG)理论 　　Schmajuk-Lam-Gray(SLG)理论最早是由Schmajuk于1996年提出的关于潜伏抑制的神经网络理论。它主要强调的是条件刺激的“新异性”在条件反射建立过程中的关键性作用(见图1)。