egr1通过激活ggpps转录影响ras的异戊二烯化调控胰岛素抵抗word格式论文.docx

In summary, our study has demonstrated that Egr-1 plays an important role in the triggering and maintainance of insulin resistance. Egr-1 promotes Ras prenylation through activating ggpps transcription that leads to actication of MAPK/ERK pathway. Phosphorylated ERK could phosphorylates IRS Serine 612 and leads to impaired insulin signal transduction and insulin resistacne in cells and tissues. These results improve our understanding of mechanisms of insulin pathway regulation, also provides us with more valuable target for type 2 diabetes treatment.Key words: Type 2 diabetes, insulin resistance, Egr-1, GGPPS, Ras学位论文独创性声明 本人郑重声明： 1 、坚持以“求实、创新”的科学精神从事研究工作。 2 、本论文是我个人在导师 指导下进行的研究工作和取得的研究 成果。 3、本论文中除引文外 ，所有实验 、数据和有关材料均是真实的。 4 、本论文中除引文和致谢的内容外，不包含其他人或其它机构 已经发表或撰写过的研究成果。 5 、其他同志对本研究所做的贡献均已在论文中作了声明并表示 了谢意。 作者签名： 日期： 学位论文使用授权声明本人完全了解 南京师范大学有关保留 、使用学位论文的规定 ，学校有权保留学位论 文并向国家主管部门或其指定机构送交论文的电子版和纸质版 ；有权 将学位论文用于非赢利目的的少量复 制并允许论文进入学校图书馆 被查阅 ；有权将学位论文的内容编入有关数据库进行检索 ；有权将学 位论文的标题和摘要汇编出版。保密 的学位论文在解密后适用本规 定。 作者签名： 日期： 第一章 前 言Ⅱ型糖尿病与即刻早期基因（Egr-1）以及香叶基香叶基二磷酸 合成酶(GGPPS)的研究进展II 型糖尿病是一种常见病，多发病，在我国以及全世界都具有很高的发病 率，在我国，二型糖尿病已经成为发病率增长最快的疾病。最新资料表明，我国 糖尿病患者已超过 6000 万，占全球糖尿病患者的五分之一。预计截止到 2025年我国糖尿病患者总数将接近 1 亿。II 型糖尿病是一种多病因的代谢疾病，除内在的遗传因素外，还与人们生 活环境、生活方式及行为有很大的关系，特别是过度肥胖引起的一些代谢紊乱易 导致 II 型糖尿病。II 型糖尿病又称为非胰岛素依赖型糖尿病，是指肌肉和脂肪 组织对胰岛素产生抗性，作为补偿，胰岛β细胞则分泌更多的胰岛素，但仍不能 把血糖维持在正常范围内。另外，过量的胰岛素分泌使胰岛β细胞功能受到损伤， 导致胰岛素分泌不足[1, 2]。胰岛素抵抗是指机体靶组织对胰岛素的反应性低于 正常的一种病理生理状态，经常与肥胖，II 型糖尿病早期阶段等临床疾病相伴 随，是这些疾病的一个重要的特征，也是导致这些疾病发生的重要因素[3, 4]。 但是造成胰岛素抵抗以及由此导致的肥胖，II 型糖尿病等相关疾病的分子机制 并不是很清楚。这就导致了其防治的困难。1. 胰岛素信号通路综述细胞应答胰岛素可以触发两条不同的信号通路[5]。首先，外界胰岛素结合 细胞表面的胰岛素受体（insulin receptor, IR），而胰岛素受体是一类受体酪 氨酸激酶，这类受体激酶的胞外结构与外界信号分子结合后，其胞内结构域可以 发生自磷酸化，触发下游信号通路。其中包括 PI3K/AKT 通路，主要负责胰岛素 作用下的葡萄糖摄取以及其他一些胰岛素相关的代谢过程（包括糖原合成的抑 制）。胰岛素受体底物（IRS）被自磷酸化的 IR 激活，发生酪氨酸磷酸化，从而 将外界胰岛素刺激信号传递给 PI3K/AKT 通路，促进细胞对葡萄糖的摄取，IRS 的活性是衡量细胞应答胰岛素能力的重要标志。另外，Ras 丝裂原蛋白激酶（MAPK）通路也是其下游的信号分子，该通路负责基因的表达调控，细胞的分裂 增殖以及分化[5]。图 1-1 胰岛素相关信号通路[6]2. egr-1 基因研究进展egr-1 基因普遍存在于从酵母到人的真核细胞基因组中,进化上高度保守。 多种外界刺激都