(2)第七章 细胞连接、细胞外基质、粘附分子与疾病.pptVIP

笫三节 细胞外基质及黏附分子的生理与病理生理 一、细胞外基质的生物学作用 二、参与免疫反应的调节 三、在感染、炎症和组织损伤修复中的作用 四、在止血和凝血中的作用 五、在肿瘤转移中的作用 六、细胞外基质与其他疾病 一、 细胞外基质的生物学作用 1．影响细胞的存活、死亡： 正常细胞大多需黏附于一定的ECM才能存活，如上皮细胞、内皮细胞一旦脱离了基质成分则会发生凋亡。 不同的细胞依赖于不同的基质而存活，如乳腺上皮细胞黏附于人工基膜可防止凋亡，而黏附于纤黏连蛋白或Ⅰ型胶原则发生凋亡。 一、 细胞外基质的生物学作用 2．决定细胞的形状： 形状：细胞脱离了ECM呈单个游离状态时皆为球形。 细胞-细胞或与基质黏着，则表现出特有的形态。 机制：黏附有维持上皮细胞极性和组织形态结构的作用。 √CAM与基质结合可改变基质中胶原、FN、LN筹纤维状分子的排列，促进细胞的固着和组织器官的形成。 √不同细胞具有不同的ECM，介导的细胞骨架组装的状况不同，从而表现出细胞不同的形状。 4．控制细胞的分化： 　　如，成肌细胞在FN上增殖并保持未分化表型；而在LN上则停止增殖，进行分化，融合为肌管。 5．参与细胞的迁移： 依赖于细胞的粘附与细胞骨架的组装。 1.参与T细胞双信号刺激的活化 第1信号： TCR/CD4—MHC-肽复合物 /CD8 第2信号： CD28—B7(B7.1、B7.2) 2.参与B细胞双信号刺激的活化 TD抗原刺激B细胞活化 --- 需两种信号： （1）第一信号（抗原刺激信号） --- 抗原与BCR(B细胞) （2）第二信号（Th细胞信号）---： Th细胞-B细胞间接触方式有二种： CD40L-CD40、 ICAM/1 – LFA/1（或CD28 - B7、CD2 - LFA-3） 3、粘附分子参与淋巴细胞的归巢和再循环。 归巢概念：淋巴细胞定居于外周淋巴器官或组织后，通过血液和淋巴的再循环回归到原来的淋巴组织，称为归巢。 生理意义： √淋巴细胞的归巢和再循环具有捕捉抗原和执行免疫监视功能的作用。 √粘附分子VLA-4、VCAM-l以及CD44等介导淋巴细胞的活化、成熟和归巢。 √静息状态下，介导白细胞和内皮细胞黏附的CAM表达量低。在炎症介质的作用下，且CAM表达增多。 √白细胞向炎性部位浸润经历了以下几个阶段： 滚动(rolling)阶段 ----白细胞黏附的第一步 炎症局部炎症介质的作用使内皮细胞被激活，内皮细胞胞浆小体 (Weible-Palade小体)膜内侧的P-选择素迅速转移到质膜上来，与白细胞表面的寡糖配体结合，起捕获白细胞的作用（E捕获L）； 白细胞也可借其表面的L-选择素与内皮细胞表面的寡糖结合，L-选择素在白细胞粘附中起 “锚”的作用，它随着白细胞的透过而随即脱落（L锚定E）。 这样就发生了白细胞沿着血管内皮细胞表面形成过境黏附的滚动现象， 细胞的激活阶段 在炎症因子作用2小时时，内皮细胞表面的ICAM-l增加约30倍，E-选择素增加约l00倍。其中E-选择素在4-6小时达到高峰，24小时回到原来水平，而ICAM-l的增高在12-24小时达到高峰，可持续72小时。 此外内皮细胞还能合成释放趋化因子。 白细胞被激活后膜表面的整合素家族粘附分子LFA-l和VAL-4也增多，白细胞活化导致的细胞信号转导以及整合素与配体结合所致的整合素的聚集和它们与细胞内的骨架蛋白结合，都使整合素构象变化并因此而活化，使白细胞停止滚动并黏附到血管壁上。 黏附(sticking)阶段 穿血管游走阶段 黏附阶段之后，随着白细胞表面L选择素脱落消失，白细胞与内皮细胞的粘附作用减弱，白细胞的活化使钙内流导致细胞内钙浓度增高，白细胞内的骨架蛋白发生收缩； 炎症灶的炎症介质如IL-8、具有趋化作用的菌体成分、补体C5a、白三烯、血小板活化因子 (PAF)等的作用下，白细胞随着血液渗出穿过血管内皮细胞定向转移到炎症灶中。 白细胞黏附缺陷综合征（LAD) 一种白细胞黏附分子质和量异常引起的遗传病： 发病机制：患者白细胞的黏附、趋化游走、吞噬及 释放功能均发生障碍； 临床表现：末梢血白细胞数异常增高，但炎症灶中 无中性粒细胞浸润，重症者常因严重的 反复发作性的细菌和真菌感染