Survivin基因与妇科肿瘤关系的研究进展.docVIP

Survivin基因与妇科肿瘤关系的研究进展 survivin基因;妇科肿瘤;细胞凋亡 凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis proteins, IAPS）是一类凋亡抑制蛋白家族，在杆状病毒群中被发现，包含有XIAP、CIAP1、CIAP2、NAIP、survivin、livin、Bruce七个成员。survivin是该家族中最小的一个成员，是经效应细胞蛋白酶受体1（EPR1）cDNA在人类基因组文库中分离筛选出来的。它象Bruce一样，只包含单一的BIR(杆状病毒凋亡抑制蛋白重复序列)和缺乏C末端环指结构，是哺乳动物IAPS家族中的特有结构［１］。本文就survivin分子生物学结构、功能与妇科肿瘤关系的研究进展作一综述。 1 Survivin的分子结构与组织分布 Survivin与EPR1基因的编码区序列高度互补，位于染色体17q25上靠近端粒的位置，全长约14.7Kb,由4个外显子和3个内含子组成，包含2个主要的转录起始点，起始点上游即在2560~2920处是缺乏TATA启动子和GCGC富含区,编码142个氨基酸的蛋白。Muchmore 等［１］发现survivin除了有BIR区域和缺乏C末端环指结构外，还通过分子间限制作用使锌原子定位于双分子轴上，通过这种对称作用形成广泛的二聚体结构。其前体mRNA可选择性剪接产生不同结构的剪接变异体，Mahotka等［2］在肾癌细胞株鉴定了2个survivin的剪接异构体，即survivindeltaEx3 和survivin 2B，前者定位于细胞核，并保留了抗凋亡的生物学活性，后者定位于细胞浆，抗凋亡功能显著下降。尽管survivin在正常胚胎发育过程中有所表达，但在成人终末分化中很少见到（除了睾丸﹑胸腺和胎盘），但在大量的肿瘤组织如肺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、成神经细胞瘤、黑色素瘤、淋巴瘤、子宫内膜癌、子宫颈癌和卵巢癌等组织中可见其表达。 2 Survivin与细胞凋亡 Survivin主要通过两条途径来抑制细胞凋亡，其一是通过约束凋亡蛋白水解酶的终末活性，特别是caspase3和caspase7的活性，Tamm等［3］发现在共转染实验中，survivin抑制着由Bax或Fas诱导的细胞凋亡，在体外结合实验表明，survivin约束着细胞凋亡蛋白酶caspase3或caspase7的终末活性，从而抑制caspase活性和减少了凋亡刺激因子引起的细胞凋亡。其二是survivin依赖Fas刺激作用易位进细胞核，作用于细胞周期调节因子cdk4，导致cdk2/cyclinE活化，并使Rb磷酸化，形成survivin/cdk4复合物，使P21从cdk4的复合物中释放出来，易位到线粒体与caspase3结合，抑制其活性，阻止细胞凋亡［4］。除此以外，新近研究认为它可阻断caspase9依赖性的细胞凋亡信号的传导［5］。 3 Survivin与细胞周期调控 Survivin与IAP家族的其它蛋白不同，不但具有抑制细胞凋亡的作用，而且参与细胞有丝分裂的调节和胞质分裂，其表达具有周期依赖性，主要在细胞周期G2/M期表达。在细胞有丝分裂初期，survivin在微管动力作用下通过a螺旋与纺锤体特异性结合而维持有丝分裂的正常进行,干扰survivin和微管的结合，可增加caspase3的活性而导致细胞在G2/M期凋亡［6］。此结果表明，survivin部分地通过纺锤体微管的作用调节细胞有丝分裂过程，进而发挥抑制凋亡功能。survivin细胞周期调控作用依赖于两个细胞周期依赖性因子（CDE）元素的存在，CDE是转录起始区域的下游分子，近端的CHR元素（细胞周期蛋白同源区域）可能也起作用［7］。 4 Survivin与妇科肿瘤 4.1 子宫内膜癌 研究者利用不同的方法对子宫内膜癌中survivin的表达进行了探索。Takai等［8］用荧光免疫组化方法研究了一系列冰冻切片的 survivin蛋白的表达，其中包括31例子宫内膜癌和20例正常子宫内膜，发现在正常子宫内膜组织中survivin几乎不表达，增生期子宫内膜表达率为0%～5.1%,分泌期子宫内膜表达率为0%～15.8%,而在子宫内膜癌组织细胞胞核或胞浆内表达丰富，阳性表达率高达88%，并得出survivin阳性率与临床分期、组织学等级、肌层浸润程度及临床预后等呈明显相关性（Ｐ＜0.01），指出survivin可作为子宫内膜癌的一个诊断标记物。然而Lehner等［9］的看法却与之相反，后者采用RTPCR半定量的方法检测子宫内膜癌和正常子宫内膜组织中survivin 的mRNA水平，结果发现两者都有survivin mRNA水平的升高，但子宫内膜癌组织中survivin mRNA明显高于正常子宫内