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天然产物在抗癌药物发现和开发中的作用 中草药 1999年第2期第30卷 综述与专论 作者：陈聪颖　陆阳　陈泽乃 单位：上海第二医科大学化学教研室(200025) 关键词：天然产物；抗癌；防癌 　　摘　要　主要从抗癌、防癌两方面对近年来天然产物在药物发现和开发中的作用作一综述。 　　癌症是严重危害人类健康的疾病，从天然产物中寻找预防和治疗恶性肿瘤的活性成分始终是药物化学家研究的热点之一。我国已经对2 000多种植物进行了抗癌活性的筛选，其中约有190种在动物试验中显示有抗肿瘤活性〔1〕，许多中药复方也被证明有抗癌作用。自1957年以来，美国国立癌症研究所(NCI)每年评价1 500～5 000种植物提取物的抗癌活性，至今被筛选的植物在3万种以上，被评价的提取物在10万种以上〔1〕。到1994年，87种抗癌新药中54种为天然产物及其衍生物，1989～1995年间299种预审抗癌新药中，天然产物及其衍生物为61%〔2〕。笔者主要从抗癌、防癌两方面对近年来这一领域的研究情况进行综述。 　　1　天然抗癌药物 　　随着对肿瘤发生、恶变分子机制研究的不断深入，人们以肿瘤发生、发展过程中相关酶、受体为作用靶点，设计出一些利用新的作用机制筛选抗癌药物的方法。这些方法特别适用于天然抗癌先导化合物的跟踪分离筛选。近年来利用这些方法已筛选出一些新的有潜在抗癌活性的天然先导化合物。 　　1.1　抑制DNA拓扑异构酶：DNA拓扑异构酶参与DNA的复制、重组过程，利用抑制DNA拓扑异构酶的功能可能成为发现潜在抗癌药物的有效策略〔3〕。临床上一些重要的抗癌药物如柔红霉素、阿霉素、放线菌素D、喜树碱等能不同程度地抑制此酶活性，导致肿瘤细胞DNA单链和/或双链断裂，达到干扰基因转录而产生抗肿瘤作用。这一事实证实了DNA拓扑异构酶可作为肿瘤化疗的重要靶点。 　　近10年来，美、日、英等国先后设计并合成了大量喜树碱类似物，并进行了抗癌活性的筛选，其中有些类似物已进入临床研究阶段并取得了明显进展。在1995年美国临床肿瘤学会(ASCO)会议上，报道了一系列令人鼓舞的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的临床研究结果〔4〕。在众多拓扑异构酶Ⅰ抑制剂中，有临床应用前途的药物包括：irinotecan、topotecan、9-amino-camptothecin、GG-211、DX-8951、NB-506等喜树碱衍生物。其中irinotecan已获7个国家批准用于治疗对氟尿嘧啶(5-Fu)标准治疗无效的晚期结肠直肠癌〔5〕。以活性导向从植物老鹳草emErodium stephanianum/em Willd.的MeOH提取物中发现并跟踪分离出两种新的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂corilagin和chebulagic acid，后者比喜树碱及10-羟基喜树碱的活性高10～50倍，是迄今报道的最强的拓扑异构酶抑制剂〔6〕。 　　李风琴〔7〕等从百合科植物芦笋emAspara-gus officinalis/em L.干燥茎皮中分离鉴定了12个化合物，其中3个螺旋甾苷。通过拓扑异构酶Ⅱ找到了抗肿瘤活性的有效部位，具有肯定的促进酶介导DNA断裂作用，并具明显的剂量-效应相关性，表明有特异性靶点。该部位体内、外均显示了肯定的抗肿瘤作用。 　　有文献报道，鞣质体外抗拓扑异构酶Ⅱ作用高于临床常规化疗药物〔8，9〕。Tsai等〔10〕发现多种多聚鞣花鞣质除具有明显抗聚(ADP-核糖)葡萄糖水解酶活性外，还具有通过干扰鼠乳腺瘤病毒(MMTV)mRNA的合成，抑制基因表达而产生抗肿瘤的作用。鞣质类物质对各种化学诱癌物、致癌物作用的多个环节有不同程度的抑制效应，是一类具有抗肿瘤潜能的有发展前途的活性成分。 　　1.2　抗有丝分裂：紫杉醇(paclitaxel,商品名Taxol)是从红豆杉属Taxus L.植物紫杉树皮中分离提纯的天然化合物，为新一代的抗肿瘤药。目前应用于临床试验研究的还有紫杉醇半合成产物docetaxel〔11〕，商品名Taxotere。紫杉醇抗肿瘤作用是通过促进微管聚合及抑制其解聚作用，影响肿瘤细胞的分裂和增殖。与抗肿瘤药物长春新碱、美登素等不同，紫杉醇对微管的稳定作用为其独特的抗瘤机制，故备受关注。1992年12月美国FDA正式批准紫杉醇用于卵巢癌和乳腺癌的治疗，同时发现它对肺癌和黑色素瘤亦有较好疗效〔13〕。近几年用紫杉醇治疗肺癌，尤其是非小细胞肺癌(NSCLC)的Ⅰ～Ⅱ期试验，均显示出其临床应用价值〔12〕。我国红豆杉属植物有4种1变种，均已开展了植化研究，如从云南红豆杉Y.emyunnanensis/em中就已分离鉴定了包括紫杉醇在内的40多个紫杉烷骨架的二萜化合物。利用国产资源研制开发的紫杉醇新药——紫素(paclitaxel)于1995年通过Ⅱ期临床试验审评被批准上市〔13〕。 　　自念珠藻