打印第十二章 抗高血压药物和利尿药药学专业.pptx

本章学习要求1、了解抗高血压药的发展。2、熟悉抗高血压药物的分类、作用靶点和作用机理。3、了解肾素－血管紧张素－醛固酮系统在血压调节过程中的作用；掌握该系统中ACE抑制剂和AII受体拮抗剂的发现和发展过程。4、掌握卡托普利、依那普利、氯沙坦、硝苯地平、氨氯地平、地尔硫卓、氢氯噻嗪的结构、性质及临床用途。5、熟悉利血平、盐酸维拉帕米、桂利嗪、呋塞米的结构、性质及临床应用。6、掌握卡托普利的合成。第一节 抗高血压药物Antihypertensive Agents受交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的调节影响血压高低的因素心输出量：与心脏、肾脏及静脉血管（容量血管）有关。全身血管阻力：与小动脉（阻力血管）有关。抗高血压药物按作用机理分类交感神经药物 中枢性降压药、神经节阻断药、 作用于神经末梢 的药物、β受体阻断剂、α受体阻断剂。 血管扩张药物作用于肾素血管紧张素系统的药物 血管紧张素转换酶（ACE)抑制剂、 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 钙离子通道拮抗剂 利尿降压药P275一、交感神经药物神经节阻断药主要是与ACh竞争N2受体，切断神经冲动的传导，引起血管舒张，血压下降。降压作用强而可靠，但副作用多，如口干、便秘、排尿困难及视力模糊等，现已少用。 主要为具有位阻的胺类或季铵类化合物。作用于神经末梢的药物P272 利舍平　Reserpine从印度萝芙木植物提取的一种生物碱。抑制NE等神经递质进入囊泡中储存，使其被MAO破坏失活，从而导致神经末梢递质耗竭。降压作用温和而持久，适于轻度高血压。此外，还有镇静安定作用，故对老年和有精神病症状的患者尤为适宜。 P272利舍平的不稳定性在光和氧的存在下极易氧化。先生成3,4-二去氢利舍平，进一步氧化生成3,4,5,6-四去氢利舍平, 进一步氧化生成褐色和黄色的聚合物，所以应避光保存。在酸、碱催化下水溶液可发生水解。碱性水解断裂两个酯基，生成利舍平酸。 在光和热的影响下，本品的3β-H能发生差向异构化，生成无效的3-异利舍平。P276二、血管扩张药物米诺地尔Minoxidil又名长压定，作用强而持久，可用于顽固性高血压、原发性高血压和肾性高血压等。久用出现多毛症，已有将其作为治疗男性脱发外用药的报道。 P278三、作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物Renin-angiotensin-aldosterone systemRAS或RAAS P279（一）血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）含巯基的ACE抑制剂含二羧基的ACE抑制剂含磷酰基的ACE抑制剂 1、含巯基的ACE抑制剂 卡托普利　Captopril第一个用于临床的ACE抑制剂。有2个手性中心，均为S构型。对各型高血压均有明显的降压作用。 副作用较少，可口服。P282P284卡托普利的副作用 引起皮疹和味觉障碍；当剂量减少或停药后，这些副作用通常可以消除，且青霉胺（含有巯基）也有相似的副作用。因此证实了这些副作用与巯基的存在有关。P283卡托普利的不稳定性及体内代谢由于巯基的存在，卡托普利易被氧化，发生二聚反应而生成二硫聚合物。体内有40~50％的药物以原药形式排泄，而剩下的以二硫聚合物或卡托普利-半胱氨酸结合物排泄。卡托普利的合成P2862、二羧基的ACE抑制剂 依那普利Enalapril活性强于卡托普利，口服生物利用度良好，作用时间较长，每日口服1次。 为前药，体内经酯酶水解成依那普利拉而发挥作用。 不含巯基，没有味觉消失的副作用。依那普利依那普利拉P285赖诺普利Lisinopril活性强于卡托普利，作用时间较长，每日口服1次。不含巯基，没有味觉消失的副作用。 不经肝脏代谢，适合于肝功能不全的高血压患者。P293（二）血管紧张素Ⅱ(AⅡ)受体拮抗剂 洛沙坦Losartan降压作用类似于ACE抑制剂，但干咳等副作用降低，可口服。服用本品所引起的心血管效应归因于母体药物和其代谢物的联合作用。P294洛沙坦的体内代谢约14%的洛沙坦发生氧化代谢，氧化产物的作用是洛沙坦的10～14倍。 P291 缬沙坦Valsartan 第一个不含咪唑环的AⅡ受体拮抗剂，作用稍强于洛沙坦。其结构中的酰胺基与洛沙坦的咪唑环上的N一样，可与受体形成氢键。 P296四、钙离子拮抗剂 （Calcium Antagonists，Ca-A）1, 4-二氢吡啶类（如硝苯地平）芳烷基胺类（如维拉帕米）苯并硫氮杂卓类（如地尔硫卓）二苯基哌嗪类 (如氟桂嗪 )P2961, 4-二氢吡啶类 1, 4-二氢吡啶类是目前特异性高、作用很强的一类钙拮抗剂，具有很强的扩血管作用。结构通式：－－地平－－dipineP298硝苯地平　Nifedipine第一个用于临床的二氢吡啶类钙拮抗剂。 具有强烈的血管扩张作用，对冠脉痉挛所致的变异性心绞痛有较好的疗效，对重症高血压的疗效好，但无抗