胺碘酮临床应用的现代观点讲解课件.ppt

胺碘酮临床应用的现代观点 1.胺碘酮（amiodarone，Am）的发展史（1） Charlier于1962年在比利时的Ladas实验室合成； 1968年作为一个血管扩张剂在法国上市，用于心绞痛的治疗，一次偶然的机会发现Am具有抗心律失常的作用，并获得较好的临床疗效，欧洲国家开始应用； 1985年美国食品药物管理局（FDA）正式批准Am可用于危及生命、反复发生的室性心律失常，如VT、Vf以及对其他抗心律失常药物治疗反应不好或不能耐受的心律失常； 继之，Am在房颤（Af）和房扑（AF）中的应用也日趋广泛。 2.Am的发展史（2） 我国是从20世纪80年代初开始应用Am，目前，临床应用范围越来越广，从省和国家级的教学医院到基层社区医院都在应用； 临床应用还存在较多问题，如： ①使用剂量不足较普遍； ②对严重副作用尚有过度恐惧的倾向； ③对不同适应证的不同应用剂量，静脉用药后如何转变为口服用药等还存在困惑和不解。 因此，对Am的现代观点的认识十分重要。 3.Am的药代动力学（1） （1）吸收： Am口服后在胃肠道吸收缓慢且不完全，这是其药代动力学最大的特点之一； 单次口服剂量后达到血浆浓度的峰值约需4~7h，与食物同时服用时可增加口服吸收程度和速率，进高脂餐是空腹服用Am血浆峰浓度和药时曲线下面积的3.8和2.4倍，达峰时间从7.1h缩短为4.5h； Am在肝脏脱乙基后生成去乙基胺碘酮，去乙基Am的吸收也受食物的影响，但不如原药明显，进食后去乙基Am的血浆峰浓度可增加36%； 口服100mg的Am可产生0.5ug/ml的血药浓度，服用的剂量与平均血药浓度呈线性关系，而有效的治疗血药浓度为1.0~2.5ug/ml。 4.Am的药代动力学（2） （2）生物利用度： Am口服后生物利用度波动于30%~70%之间，绝对生物利用度50%； 老年人服用Am的生物利用度较低； 胃肠道吸收后首次通过肝脏的效应期相对较弱，提示肝脏的摄取量低，但去乙基Am大量产生时，肝脏的摄取量相应增多。 5.Am的药代动力学（3） （3）药物分布： Am在体内分布的特点是其另一个药代动力学特征，Am及其去乙基Am具有高度的脂溶性，吸收后大量与蛋白质和脂肪结合，与蛋白质结合力高达96%，与脂肪组织的亲和力也十分强； Am在体内达到稳态后，药物在心肌的浓度高出血浆的10~50倍，脂肪中的药物浓度则比血浆浓度高出500倍，而主要含Am原药； 在肝脏、肺脏、皮肤中去乙基Am的浓度却比Am高出7倍； 在心脏部位Am达到稳态浓度时，位于心外膜的脂肪垫中药物浓度比心肌浓度高出10倍，心肌中浓度又比血浆浓度高出50倍。 6.Am的药代动力学（4） （3）药物分布特征： ①达稳态血药浓度时间较长，约2~4周或更长，初始服用较大剂量时可缩短达到稳态血药浓度约30%的时间； ②在达到稳态血药浓度前，过早评价药物的临床疗效显然不妥； ③考虑到个体化因素、体重和脂肪量的多少不同，服药的负荷量和维持量也应个体化； ④由于药物消除的过程实际是体内分布的反过程，Am停药后的清除半衰期大约为50~60d，少数人可长达3~4个月，而5个半衰期的时间将更长； ⑤所以，临床应用时，当Am的维持量消减或停药后一段时期，心律失常没有发作时，不能过早的断定“心律失常已被根治”，或认为“该维持量十分恰当”，因为药物此时还可能处于缓慢的排泄过程中。 7.Am的药代动力学（5） （4）有效的血药浓度： Am有效的血药浓度范围1.6~3.5ug/ml，最低的有效血药浓度1.0~2.0ug/ml，血药浓度1.0ug/ml时，心律失常可能复发；Am最适宜的治疗浓度为1.0~2.5ug/ml； 3.5ug/ml时对心律失常有强烈抑制作用，此时不良反应也可能明显增加； Am要使全部脂肪及组织达到稳态血药浓度时约需15g，目前指南中常建议较高的负荷量服用达10g后，改为不同的维持量。 8.Am的药代动力学（6） （5）代谢与排泄： Am在体内的清除主要通过肝脏，代谢时先脱碘，进而在肝内通过色素氧化酶脱乙基，生成去乙基胺碘酮； Am代谢后通过肝脏经胆汁排泄，单次给药后的清除半衰期为18~36h，多次给药的清除半衰期为20~60d，长期给药后清除半衰期可达数月； 体内Am只有极少量（1%）经肾脏清除，因此肾功能减退者无需减量； Am及其代谢产物均不能经血透或腹透排出体外； 在体内10%~15%的Am可以通过胎盘并能在乳汁中检测出； 停用Am 30d时，体内血药浓度仅降低16%~34%，最终半衰期26~180d，平均50~60d，停药9个月时在血浆内还能检测到； 静脉注射后，血浆药物浓度下降较快的原因不是药物代谢的速度快，而是相当部分的药物从中央室再分布到周围室，从血浆进入周围组织的结果。 9.口服Am的药代动力学参数表 10.Am在