无菌制剂风险相关管理.pptVIP

注射剂的一般质量要求 无菌 成品中不得含有任何活的微生物 无热原 特别是供静脉及脊椎注射的制剂 澄明度 不得有肉眼可见的浑浊或异物 安全性 不能引起对组织的刺激性或发生毒性反应，特别是一些非水溶剂及一些附加剂，必须经过必要的动物实验，以确保安全 注射剂的一般质量要求 渗透压 与血浆的渗透压相等或接近 pH 要求与血液相等或接近（血液pH7.4） 必要的物理和化学稳定性，以确保产品在储存期内安全有效 降压物质 有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定，确保安全 注射剂生产的风险分析 内源性的影响因素 系统 设备 工艺过程 物料和中间体的质量 外源性的影响因素 人员 无菌药品生产的管理要点 防止微生物污染 防止热原或细菌内毒素的污染 防止产品中有异物 装量准确 最终灭菌产品无菌保证的主要环节 产品无菌保证 灭菌工艺 灭菌前微生物污染 包装密封性 灭菌设备 生产环境 设备和生产过程 原料 生产时限 灭菌工艺验证 二次污染 无菌保证管理体系 原材料和内包装材料的风险评估 潜在风险:微生物质量缺陷 后果： 可导致产品灭菌前微生物含量失控 产生风险的原因 供应商质量保证不完善 注射用水系统设计或管理不完善 原材料和内包装材料的风险评估 管理措施 采购标准控制原辅料微生物限度 供应商均按SOP规定经过严格筛选 每批检查微生物含量，严格管理仓储条件 输液瓶定点采购，热塑封装，防止淋湿和昆虫污染 注射用水80℃以上高速循环 按照SOP对总回水口每日取样，对其它使用点每周循环检验微生物和内毒素 风险水平：年度质量回顾证明质量稳定，可以接受。 灭菌前各工序风险评估 潜在风险：灭菌前微生物失控 ?? 后果： 超出已验证的灭菌工艺的范围，导致灭菌不彻底 ?? 原因： 设备清洁、消毒不当 包装容器清洗不当 生产环境和操作人员引入 关键设备偏差 残留微生物在适宜的条件下繁殖 灭菌前各工序风险评估 管理措施（监控） 制定灭菌前微生物含量警戒、纠偏、合格标准 SOP保证灭菌前微生物含量样品的代表性 样品应反映最差情况 年度质量回顾可反映整体状况 灭菌前各工序风险评估 管理措施（设备清洁） 计算机管理设备的状态 经验证的CIP和SIP程序 由计算机控制关键参数：水温，清洁剂浓度，流速，时间，阀门的开闭，蒸汽温度，压力等 SOP详细规定各种生产计划模式下CIP、SIP的周期与有效期 管理措施（消除生产环境和人员造成的污染） 符合欧盟动态标准的洁净区 备料和配液为C级 灌装为C级背景下的局部A级 压盖为C级 A级下连续微粒监测，C级区每周监测 HVAC系统由计算机控制的恒风量送风 每年2次DOP测试 计算机自动配液与灌装，最大限度减少人员接触原料的机会 管理措施（工艺和关键设备偏差） 控制各步骤的时限 选用国际著名厂商的药液过滤器，使用前后完整性测试，使用周期经过验证 发生偏差后增补灭菌前微生物含量样品 SOP明确规定了发生诸如停电、通风系统故障、环境卫生状况超标等偏差后应采取的相应措施。 洗瓶设备经清洗效果和微生物残留验证。设置了洗瓶水过滤器压差和水压低限保护传感器。 实施风险评估就像。。。 最薄弱的环节不再是问题。。。 机遇和优势 鼓励透明决策 使决策更科学 帮助交流 多方面团队合作 赢得各方的信任 采用预防措施 主动控制风险 共享知识 行为改变 更好理解风险决策 接受风险 谢谢 * * 无菌制剂质量风险管理 关于GMP执行问题的思考 第一层次：符合性 文件体系 基本执行 第二层次：有效性 质量风险的控制 （ICH Q9） 质量体系的持续改进 （ICH Q10） 第三层次：质量文化的树立 设计质量 （ICH Q8） 质量文化（零缺陷）的建立 GMP有效性的提高 风险管理 验证状态的维护 质量保证技术 GMP的技术的支撑 实验室控制 稳定性试验 计量管理 质量信息统计与回顾 质量体系的持续改进机制的建立 CAPA－质量持续改进来源（Q10） 环境监测 维修 校验/维护 投诉/退货 稳定性数据 偏差处理 物料平衡/收率 审计 年度回顾 CAPA 纠正措施与预防措施 本节内容 质量风险管理产生的背景 风险与质量风险管理概念 质量风险管理在无菌制剂质量管理中的应用 为什么药品质量需要引入风险管理的概念? FDA 首开先河，2002年8月提出 “科学的基于风险评估的产品质量管理理念” 在继续保证药品质量的同时，引入两个前沿概念－－风险管理和质量系统。 鼓励药品生产过程中最新科技进展。 以平等的、相互促进的方式进行呈交材料的审查与生产场地的检查。 使法规与生产标准的应用保持一致，使各项管理能够促进生产部门的创新。 最有效地将FDA的人