肿瘤血管形成 陈莉.pptVIP

一、肿瘤血管形成的特征  ⑴ 失控性：肿瘤新生血管出现迅速，生长快，并呈持续性，10 %～20 %的肿瘤血管内皮细胞始终处于DNA合成状态,这种持续的血管生成是由肿瘤组织血管生成生长因子持续高水平释放造成的。 我们的结果显示；胶质瘤中VEGF蛋白阳性染色主要定位于肿瘤细胞的胞浆，内皮细胞也可呈阳性表达。43例星形细胞瘤组织中肿瘤细胞VEGF阳性表达率为77.0%。Ⅰ、Ⅱ级组VEGF阳性表达率和表达强度均显著低于Ⅲ、Ⅳ级组， VEGF表达强度与MVD呈等级正相关，提出星形细胞瘤中肿瘤新生血管主要呈三种形态：①内皮细胞呈索状排列，管腔狭长，可有分枝，称为芽状血管；②血管腔扩张的，称为囊状血管；③内皮细胞增生、肥大，呈现肾小球样结构或微血管弯曲密集排列呈丛状，称为丛状血管。在恶性程度低的肿瘤（Ⅰ级和Ⅱ级）内增生的血管以芽状和囊状血管为主，丛状血管不多见，恶性程度高的肿瘤（Ⅲ级和Ⅳ级）内增生的微血管中含有较多的丛状血管。 VEGF表达情况和MVD及肿瘤微血管形态可能有助于判断星形细胞瘤的恶性程度。 汪怡，陈莉 中华病理学杂志2004 ⑵ VEGF表达与肿瘤增殖及预后差有关 部分肿瘤细胞表面也存在VEGF受体，使瘤细胞产生的VEGF作为一种自分泌生长因子可直接刺激肿瘤细胞增殖。表达KDR/flk-1的胰腺癌细胞系，经VEGF处理后，导致了癌细胞的生长，而用flk-1反义寡核苷酸转染后会明显抑制肿瘤细胞的生长，此结果提示胰腺癌中存在着VEGF/受体的自分泌/旁分泌促有丝分裂环机制。 VEGF表达对于鉴别一些介于良、恶性病变间的病例具有一定的临床价值，VEGF表达与肿瘤分期、分化、肿瘤生长、预后差呈正相关（卵巢癌、鼻咽癌、乳腺癌等）。 VEGF除了在实体性肿瘤中起重要作用外，在非实体性肿瘤中也发挥重要作用。CLL中平均VEGF水平是正常外周血单核细胞内VEGF水平的7.26倍，绝大多数CLL病例除表达45-kd VEGF外还表达43-kd VEGF，该研究指出VEGF蛋白低表达的患者具有短生存期的倾向，可能与表达43-kd VEGF有关。除CLL外，所有急、慢性白血病患者与对照组相比，VEGF、bFGF 、HGF表达都明显增高，血管分布明显增加，其中CML患者有最多的血管数、最大的血管面积和最高的VEGF表达水平。 5、与VEGF作用相关的分子 许多因子调节肿瘤细胞上VEGF的表达，同时由肿瘤细胞分泌的VEGF又通过某些机制刺激其他分子的表达。VEGF通过与这些分子的相互作用或协同作用而发挥生理学效应。 VEGF主要的作用因素：低氧、组织因子(TF)的作用、NO，基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPs)。 其他引起VEGF过表达因子：细胞因子（如EGF、bFGF）、某些激素（如甲状腺球蛋白）及癌基因（如ras、src）与肿瘤抑制基因（如Von Hippel Lindau蛋白）。 ㈡ 碱性纤维母细胞生长因子（bFGF） 1、bFGF的分子结构 bFGF是由155个氨基酸所组成，其基因位于人类染色体的4q25处，基因长约38kb。bFGF的转录产物有4种，1.2kb、2.2kb、3.7kb和7.0kb，主要表达的是3.7kb和7.0kb，bFGF的基因转录是受其5’的UTR序列的调控，但其转录长度的不同主要是产物中3UTR的长短所决定的。 bFGF除与硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(heparan．sulfate proteglycans，HSPG)高亲和以外，还与葡聚糖有高亲和力。bFGF没有信号肽，以旁分泌或自分泌的形式出现在胞外。 bFGF在人体内的含量甚微，但分布十分广泛。 2、bFGF的生物学功能 ⑴ 是一种广谱有丝分裂原(mitogen)，具有广泛的细胞增殖效应。 ⑵ 诱导新生血管形成。bFGF作用于新生血管形成过程中的多个环节。bFGF可上调内皮细胞合成和分泌胶原酶、UPA及其受体、整合素等，诱导内皮细胞增生、迁移。 ⑶ bFGF在伤口愈合过程中发挥重要作用。 ⑷ 在胚胎的早期发育过程中bFGF也起重要作用。 ⑸ bFGF参与了神经系统的分化与维持。它是对神经细胞有突出作用的多功能生长因子，促进大脑神经元的存活及神经突的生长。 ⑹ bFGF对骨组织的损伤有修复作用，体外实验表明外源性植入bFGF能明显促进骨形成过程。bFGF对软骨细胞既是分裂原又是形态发生因子。 ⑺ 体内过度表达的bFGF参与肾小球内皮细胞增殖和细胞外基质积聚，影响肾小球肾炎和和肾小球硬化过程。 3、bFGF与肿瘤血管生成 bFGF通过2种途径参与肿瘤血管形成 ⑴ 通过调节内皮细胞的活性。bFGF穿透内皮细胞释放蛋白水解酶消化EC