甲磺酸伊马替尼的合成工艺分析-analysis of synthesis technology of imatinib mesylate.docxVIP

摘要甲磺酸伊马替尼（imatinib mesylate），化学名为：4-（4-甲基哌嗪基-1-甲基）-N-{4-甲基-3-[4-（3-吡啶基）嘧啶-2-氨基]}-苯甲酰胺甲磺酸盐，属于 2-苯胺基 嘧啶的衍生物，是瑞士诺华（Novartis）公司研发的小分子酪氨酸激酶抑制剂。 甲磺酸伊马替尼于 2001 年 5 月 1 日在美国以 Glivec 批准上市，其适应症为慢性 粒细胞白血病（Chronic Myeloid Leukemia, CML）加速期、急变期和慢性期干扰 素耐药的患者。2002 年 2 月又批准了此药的第二个适应症：不能手术的胃肠道 基质瘤（Gastrointestinal Stromal Tumor, GIST）。伊马替尼在产品问世当年即取得 了 1.65 亿美元的显赫佳绩，上市 3 年后培育成为重磅炸弹药物，到 2004 年已达到了 16.34 亿美元，与上一年同比增长了 10 倍。该药已在世界 90 多个国家和地区销售，到 2008 年全球超过了 30 亿美元的市场规模，2009 年全球销售额超 过 40 亿美元的市场。 从目前增长趋势分析，2011 年-2013 年全球将超过 60 亿 美元的市场规模。我国于 2002 年 4 月 17 日以格列卫(Glivec)之名批准上市，产品入市后起步较快，早已成为销售达亿元以上的抗癌药物，该产品专利将于 2018 年到期。现阶段，国内只有少数几家公司在开发此产品，且处于早期研发阶段。 因此，对其合成工艺进行研究具有重大实际价值。本文简述了伊马替尼的作用机制及研究进展。重点研究了甲磺酸伊马替尼的 合成方法，通过对合成路线的研究，确定以 N,N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛、3- 乙酰基吡啶、2-氨基-4-硝基甲苯、和 50%氨基腈为起始原料，经过 2-氨基-4-硝 基甲苯成胍、缩合、环合、还原、酰化、取代等七步反应制得甲磺酸伊马替尼， 改进了文献的方法，对其重要中间体的最优反应条件进行了研究，同时制定了重 要中间体的质量控制方法。在 cape-6 的合成过程中，我们采用了两种方法。方 法一是将原文献中的 cape-5:N-甲基哌嗪的投料摩尔比由原先的 1:5.6 改为 1:4， 以混合溶剂（甲醇：二氯甲烷=1:3）为反应溶剂，同时反应温度由 130℃降为 50℃， 反应时间为 10 小时，不但能避免过量 N-甲基哌嗪的浪费，且能以 95%的收率得 到纯度较高的 cape-6。方法二则将文献中的 cape-5:N-甲基哌嗪的投料摩尔比由原先的 1:5.6 改为 1:3，以 DMF 为溶剂，碘化钾为催化剂，反应温度为 100℃，反应时间为 2-3 小时，易能得到高收率的 cape-6。但是，对于溶剂 DMF 的回收 还有待解决。另外，在对 cape-6 进行成盐反应之前，我们对 cape-6 的粗品进行 了精制，选择了混合溶剂（甲醇：二氯甲烷=1:3）重结晶，精制后得到的 cape-6 经 HPLC 分析纯度在 99.3%以上，最终经成盐反应将得到高纯的的终产物。该工艺稳定、原料易得、反应条件温和且易于控制，后处理简便，各步反应 产物均为固体，且得到较好的纯化，适合于工业化生产。合成的甲磺酸伊马替尼 样品的结构经 1H-NMR 确证，最终反应总收率超过 33.8%，高于文献收率 27.0%， HPLC 分析产品纯度在 99.7%以上。除了合成出甲磺酸伊马替尼外，针对伊马替尼的有关物质研究，我们合成了 去甲基伊马替尼(STI 509-00)，从 cape-6 粗品精制的母液中富集到伊马替尼的氧 化杂质一个。最后，在对甲磺酸伊马替尼晶型的鉴别中，我们以乙醇为溶剂，添加 β晶 型晶种，搅拌结晶得到了文献中报道的不易吸潮，性质稳定的β晶型。关键词：慢粒性白血病；酪氨酸激酶；甲磺酸伊马替尼；合成ABSTRACTImatinib mesylate ([4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-N-[4-methyl-3-[[4-(3- pyridyl)-2-pyr-imidinyl]amino]phenyl]benzamidemethanesulfonate),akindof N-phenyl-2-pyrimidineamine derivative, is an inhibitor of small molecule tyrosine kinase, which is developed by Novartis. Imatinib was marketed in the United states on May 1, 2001 , the Food and Drug Administration has approved imatinib as the