原料药制备工艺申报资料的技术知识要求-武汉-李眉ppt.ppt

;一. 概 述;(一)原料药的概念;;(二) 国内外原料药的注册管理方式;;;;国内原料药药学资料的要求;国外(欧美、加拿大等)---;DMF资料的要求;药品主控文件内容I类活性原料药（公开和保密部分）;药品主文件内容I类活性原料药（公开和保密部分）;DMF公开部分 生产方法概要;DMF保密部分 生产方法的详细描述;DMF保密部分 发酵工艺;DMF保密部分 植物提取;结构解析及确证;理化性质;杂质研究;原料药质量控制;;无菌API的其它要求;药物主控资料统计资料;加拿大卫生部DMF系统优势;药品主控文件主要不足;;COS/CEP的资料要求;－ 杂质 － 溶剂 － 两批产品的质检报告 － 其他技术要求（粒度、晶型等） － 无菌、细菌内毒素（热原） － 稳定性（明确有效期、包装材料及贮存条件） · COS证书的附件：非EP药典杂质及溶剂（与工艺相关）的限度;COS/CEP资料的特点;;CTD的背景介绍;;总目录;编号系统;申请文件的构成;;模块2部分;编号系统: M2;;模块3部分;模块M3;模块4部分;模块5部分;;;我国实施审批制度的问题;建立我国DMF制度的目标;我国药品DMF制度的构想;我国药品DMF制度的基本内容;中国药品注册通用技术文件;化学药品CTD格式申报资料撰写要求;重点专注. 原料药CTD格式申报资料撰写要求;原料药;CTD格式申报资料的推行与最新要求;二. 原料药制备工艺研究的主要内容及评价要点;原料药生产的特点; 确定目标化合物 设计合成路线 制备目标化合物 结构确证 工艺优化 中试放大研究、工业化生产;需关注的重点问题;关注之一:合成路线的选择与设计要有依据强调：合理性;新的化学实体;结构已知的药物;;实例1. 克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）;;;;实例2. 头孢类△3异构体;头孢吡肟合成过程中产生△3异构体的可能机制 ; 产生△3异构体的途径---;; ;关注之二:起始原料、试剂和有机溶剂要有标准强调：规范性;(1) 起始原料的一般要求;;;;FDA在评价起始原料的合理性时会考察以下几个方面的内容： ;起始原料的选择依据;;不具有“巨大非药用市场”起始原料的选择原则;;;;;问答式审评体系实施的目的;原料药CMC信息;生产信息 ;;;;实例1. 采用不稳定,易降解的起始原料;;;;国内10家生产7-ACA原料的企业制定的7-ACA内控质量标准 ;实例2. 采用毒性较大的起始原料;;实例3. 采用特殊的起始原料;;;实例4.采用专用中间体为起始原料;美国FDA要求;化学药物原料药制备技术指导原则;;;;对原料药合成路线长短的相关要求;;;加拿大卫生部治疗产品局药学评价司要求----;申报资料中作为合成用起始原料应满足以下要求：;;;《化学药品技术标准》规定--- ;;例1. 帕米膦酸二钠 ;;例2. 酒石酸长春瑞滨 ;;例3. 盐酸多塞平 ;;;实例5:采用手性化合物为起始原料;例. 维库溴铵;;;;;;（2）溶剂、试剂的选择原则:; （3）内控标准的制订;内控标准应重点考虑以下几个方面;;;（1）对关键中间体的质量控制;FDA对于主要中间体的归纳;加拿大卫生部药物科学局对关键中间体的控制要求;API的重要特征 ;API:合成及解析 ;API：基于ICH指导原则的杂质 ;API：临床批次中杂质限度 ;例. 恩替卡韦 ;;;（2）对关键工艺步骤和工艺参数的选择、优化和控制 ;CTD文件格式要求;; 实例1.;;例:某药物生产需经过5反应,工艺描述如下: 步骤1: XX的羟基化反应; ;原料药关键步骤和关键工艺参数;关键工艺步骤和工艺参数的界定问题:;关键质量属性--晶型;;关注之二. 制剂溶出度的差异在0.1?mol/L盐酸溶液中的溶出曲线比较;在蒸馏水中的溶出曲线比较;在pH为6.5的磷酸盐缓冲液（PBS）中的溶出曲线比较;关注之三. 稳定性的差异3种制剂加速试验有关物质测定结果比较; B制剂:; ;实例1.头孢西酮钠;头孢西酮钠毒性功能基团分析;;关键质量属性—粒度;;原 料 药 粒 度 考 察;实例.格列苯脲;关键步骤的界定: 1)依据经验 “平顶型”反应与“尖顶型”反应;;; 实例2.某络合反应关键工艺步骤及参数限度;关注：关键工艺参数确定的依据，提供筛选与优化的过程---实例1: 考察加料方式对中间体制备的影响 ; 实例2: 考察析晶温度对中间体制备的影响;;(3)杂质的分析与控制;;杂质谱的分析－基于QbD理念的 杂质控制策略;1.原料：红霉素 A、红霉素 B、红霉素 C、红霉素D、红霉素 E、红霉素 F、阿奇霉素B、阿奇霉素C