老龄小鼠急性心肌梗塞后wnt及nf κb信号通路的表达及相互作用与心室重构的关系研究-expression of wnt and nf κ b signaling pathway in aged mice after acute myocardial infarction and the relationship between interaction and ventricular remodeling.docxVIP

新疆医科大学医学博士学位论文只术后给予生理盐水注射，为心梗组（MyocardialInfarction，M）。2）术后7天进行心脏彩超检查了解左室重构情况，并检测两组的梗死面积，心脏破裂率。3）比较两组基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinases，MMP）-2，9活性，肿瘤坏死因子（TNF）-αmRNA表达及胶原含量探讨可能机制。4）测定两组dvl-1mRNA、GSK-3β、β-catenin及cx43表达，初步探讨两条通路在心肌梗塞后是否存在相互作用。结果：1）两组梗死面积无差异，老龄组小鼠心梗后1周心脏破裂的发生率显著升高（35.3vs.17.7%,P=0.000）。老龄组心室腔扩大和收缩功能障碍更显著。心梗后左室dvl-1,β-catenin表达高于SH组（P=0.000），说明心梗后Wnt信号通路被激活。老龄与低龄组相比：SH组及MI14ddvl-1表达差异有统计学意义（P值均为0.000）；β-catenin表达除MI14d（P=0.003）外余均无差异（P=0.591，0.542）。老龄鼠心梗3天时梗死区dvl-1及β-catenin表达明显低于低龄鼠（P=0.000），说明老龄小鼠梗死区细胞黏附及损伤后修复功能较低龄鼠低。老龄组GSK-3β磷酸化除心梗3天外均较低龄组明显降低（P=0.000）。低龄组低龄SH组左室心肌cx43表达是老龄组的2.15倍（P=0.001）。心梗后cx43表达明显降低（P值分别为0.002和0.000）。心梗3天时老龄组梗死区cx43表达低于低龄组（P=0.000），7天时老龄组高于低龄组（P=0.000），14天时老龄组再度低于低龄组（P=0.035），说明老龄鼠梗死区cx43降低对心肌的保护作用持续时间短，可能也是老龄鼠心室重构年龄异质性的机制之一。2）心梗后不同时间，免疫组化显示老龄组p65，p50阳性细胞数较低龄组高，差异有统计学意义（p65400vs154，p50179vs83，P＜0.05）；western-blot检测发现SH组及MI3d，7d时老龄组p65蛋白表达均高于低龄组，说明老龄小鼠心梗后NF-κB活性较低龄组高。老龄组与低龄组ICAM-1表达差异均无统计学意义；老龄组VCAM-1表达SH组及MI14d时较低龄组明显增加，差异有统计学意义（P值分别为0.001，0.034），说明年龄对VCAM-1表达有影响，但ICAM-1,VCAM-1心梗后表达不存在年龄异质性。3）用PDTC后心脏破裂率下降（35.3%vs15.6%，P=0.000），心脏超声显示PDTC组与MI组比较左室内径缩小（P=0.000），室壁厚度增加（P=0.000），左室重量增加（P=0.023），左室短轴缩短率增加（P=0.001）；PDTC组MMP-9，2表达较MI组降低(P=0.023),TNF-αmRNA表达较MI组低（P=0.001）,且PDTC组CVF值较MI组低(P=0.000)，但ICAM-1,VCAM-1表达变化不明显。抑制NF-κB活性后心脏破裂率下降，且NF-κB相关炎症因子表达下降，证明NF-κB信号通路在心脏破裂中起了重要作用，且其年龄异质性与心脏破裂的年龄异质性有关，但这种差异与ICAM-1及VCAM-1没有明确关系。4）PDTC组dvl-1mRNA表达低于心梗组（P值均小于0.05）,GSK-3β磷酸化中文摘要比值均高于心梗组(P值均为0.000)；β-catenin表达PDTC组3天时低于心梗组，7天时高于心梗组(P值均为0.000)；cx43表达PDTC组明显低于手术组，差异有统计学意义（P=0.000），抑制NF-κB活性后Wnt信号通路相关蛋白活性发生变化，说明NF-κB信号通路与Wnt信号通路之间存在“crosstalk”。结论：1）老龄小鼠心脏破裂率高、心室重构重。心梗后小鼠Wnt信号通路激活，但老龄小鼠梗死区Wnt信号通路相关dvl-1及β-catenin表达存在年龄异质性，cx43下降对心肌的保护作用持续时间更短，这可能是老龄小鼠心脏破裂率高、心室重构重的机制。2）心梗后NF-κB信号通路激活，且老龄组NF-κB活性较低龄组高，证实了NF-κB信号通路在急性心肌梗塞时的年龄异质性，但这种年龄异质性不是通过ICAM-1及VCAM-1表达变化实现的。3）NF-κB抑制剂PDTC通过抑制MMP-9，2、TNF-αmRNA表达而降低胶原含量，而降低老龄小鼠心脏破裂率并改善左室重构，进一步证实NF-κB信号通路与心脏破裂及心室重构年龄异质性有关。4）NF-κB抑制剂PDTC使Wnt信号通路相关蛋白dvl-1mRNA,cx43表达下调，GSK-3β磷酸化比值升高，β-catenin先降后升，因此心肌梗塞后Wnt信号通路与NF-κB信号通路间存在