lc msms法在薁磺酸钠和双醋瑞因ⅰ期临床研究中的应用-application of lc msms method in phase ⅰ clinical study of azulene sodium sulfonate and diacerein.docxVIP

独创性声明本人郑重声明，本学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研 究成果的总结。尽我所知，除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其 他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集 体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本人将承担本声明引起的一切 法律后果。学位论文作者签名：日期： 年 月 日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校 有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅 和借阅。本人授权华中科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数 据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。本论文属于保密□ ，在 年解密后适用本授权书。不保密□。（请在以上方框内打“√” ）学位论文作者签名： 指导教师签名：日期： 年 月 日 日期： 年 月 日目录 HYPERLINK \l _bookmark0 摘要 I HYPERLINK \l _bookmark1 ABSTRACT II HYPERLINK \l _bookmark2 前言 1 HYPERLINK \l _bookmark3 第一节 LC-MS/MS 法测定人血浆和尿液中的薁磺酸钠及其应用 3 HYPERLINK \l _bookmark3 1.试验药物 3 HYPERLINK \l _bookmark3 2.分析方法 3 HYPERLINK \l _bookmark4 3.在临床研究中的应用 21 HYPERLINK \l _bookmark5 4.讨论 29 HYPERLINK \l _bookmark6 第二节 LC-MS/MS 测定血浆中大黄酸的浓度及其应用 30 HYPERLINK \l _bookmark6 1.试验药物 30 HYPERLINK \l _bookmark6 2.分析方法 30 HYPERLINK \l _bookmark7 3.在临床研究中的应用 40 HYPERLINK \l _bookmark8 4.讨论 47 HYPERLINK \l _bookmark9 第三节 结论 49 HYPERLINK \l _bookmark10 参考文献 50 HYPERLINK \l _bookmark11 综述 53 HYPERLINK \l _bookmark12 参考文献 61 HYPERLINK \l _bookmark13 致 谢 64 HYPERLINK \l _bookmark14 附录 65华华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文II摘要新药临床试验是新药上市之前进行药物评价的重要手段和工具，是以人为研 究对象来评价药物的安全性和有效性。药物在人体内的代谢比较复杂，而大多数 药物是通过进入血液循环再进入其他组织，药物必须在作用靶位达到一定浓度才 能发挥疗效。因此准确地测定药物在血液、体液或其他组织中的浓度是有效评价 药物的关键。液相色谱串联质谱技术（LC-MS/MS）以其灵敏度高、选择性强、 准确性好等特点在药物的检测及结构鉴定中得到了广泛的应用和发展。第一节建立了 LC-MS/MS 法测定人血浆及尿液中薁磺酸钠浓度并应用于 12 名健康受试者的药代动力学研究，血浆样本直接采用乙腈沉淀法去除蛋白，以甲 醇-1 mM 乙酸铵水溶液（0.15/0.05, v/v）作为流动相，尿液样本以甲醇为沉淀剂 处理，流动相为甲醇-1 mM 乙酸铵水溶液（0.12/0.08, v/v），均以苯妥英钠为内标。 血药浓度结果用 DAS2.1.1 计算药代动力学参数，对主要药代动力学参数用 SPSS13.0 进行统计分析。结果显示：受试者在服用薁磺酸钠片 2 mg、4 mg 两个 剂量后的药代动力学行为呈线性关系，多次给药后的平均蓄积因子为 1.91，表明 该药在体内有蓄积，尿中检测出了薁磺酸钠原型，计算结果显示 0-24 h 内有 15.66%的薁磺酸钠经尿排出。第二节建立了测定人血浆中双醋瑞因代谢物大黄酸的 LC-MS/MS 法，并评 价了两种双醋瑞因制剂的生物等效性。该法以乙腈为沉淀剂处理血浆标本，以乙 腈-2 mM 乙酸铵 0.2%甲酸水溶液（0.18/0.12, v/v）作为流动相，大黄素为内标。 血药浓度用 DAS2.1.1 计算药代动力学参数，其中 Cmax、AUC0-t、AUC0-∞应用经 对数转换后进行方差分析，并进一步采用双向单侧 t 检验及[1-2α]%可信区间法 进行生物等效性评价。其中 Tmax 采用 Wilcoxon 符号秩检验法。Cmax、AUC0-t 和 AUC0-∞方差分析显示制剂间均无差异，双醋瑞因受试制剂的 AUC0-t 90%