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预测宫颈癌新辅助化疗疗效细胞标记物 　　[摘要] 新辅助化疗是指在局部治疗（手术或放疗）前给予的全身化疗。近年来，宫颈癌的新辅助化疗日益受到人们的关注，新辅助化疗可减少肿块体积，消除亚临床转移，以期延长患者的生存期。许多研究表明，癌细胞内在的抗原成分、基因、蛋白与化疗的敏感性相关，可以通过检测患者体内的相关标志物在新辅助化疗前后变化来判断患者的疗效，为宫颈癌患者作出综合治疗方案提供依据。 　　[关键词] 宫颈癌；新辅助化疗；细胞标记物 　　[中图分类号] R737.33 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2011）07（a）-013-02 　　 　　 宫颈癌是妇科最常见的恶性肿瘤之一，发病率在全球女性恶性肿瘤中仅次于乳腺癌，在女性与肿瘤相关的病死原因中位居第二位[1]。据世界卫生组织的统计资料表明，约80%宫颈癌病例发生在发展中国家，是发展中国家女性最常见的恶性肿瘤，该病的高发年龄为35～39、60～64岁。 　　 宫颈癌近年来其发病率有逐渐上升趋势，而且发病年龄趋向年轻化，是当今严重威胁妇女健康的主要疾病之一[2]。手术和放射治疗是宫颈癌的主要治疗手段，手术治疗适用于宫颈癌的早期治疗，放射治疗适用于大多数的中晚期治疗。早期宫颈癌由于手术和放射治疗的应用有较高的生存率，但手术和放射治疗对肿瘤体积偏大者的治疗均难以取得理想的疗效[3]，而且其对局部晚期宫颈癌及巨块型（肿瘤直径≥4 cm）的治疗效果均不理想。之后Frie等首次报道宫颈癌是对化疗敏感的肿瘤，并尝试在宫颈癌手术或放疗前辅以化疗即新辅助化疗（neoadiuvant chemotherapy，NACT）的治疗策略，引起各国学者广泛兴趣。 　　 新辅助化疗指在局部治疗（手术或放疗）前给予全身化疗，也称早期化疗，因其在肿瘤综合治疗及局部治疗前应用，也称为先期化疗，根据用药途径可分为静脉化疗和动脉化疗。宫颈癌新辅助化疗的主要意义在于：①缩小瘤体，增加手术切除率和切除的彻底性，有利于手术操作，减少手术风险；②改善宫旁浸润情况，分期下降至可以手术的期别，即降分期，为手术治疗创造条件；③使肿瘤细胞活力降低，消除微小转移灶，减少不良预后因素，降低复发的潜???风险；④增强肿瘤其中心的乏氧细胞对放疗的敏感性，起到放疗增敏剂作用，提高放射治疗的敏感性；⑤可防止肿瘤的远处转移；⑥可从切除的肿瘤标本了解肿瘤对化疗的敏感性，为患者术后的治疗提供依据；⑦在原发灶切除后，化疗可以避免继发灶的加速生长[4]。近年来，NACT在宫颈癌中应用迅速，为患者创造了手术条件，尤其为年轻患者提供宝贵的手术机会和保留卵巢功能的机会，但其疗效各家报道不一，目前大量文献报道其有效率为72.0%~93.7%，但毕竟存在一部分患者化疗后呈现临床病情稳定、病情进展的化疗无效情况，没有效果的化疗不但不能获得好的治疗效果，而且还可能会耽误患者的其他治疗机会和带来不良反应及增加患者的经济负担，对于对化疗可能不敏感的宫颈癌患者尽早采取放疗的方法，以期获得较好的治疗效果。为此，需要探测可以预测化疗敏感性的因子来加以筛选。因此，预测化疗疗效是目前解决的一个关键问题。目前一些国内外学者研究了NACT前后宫颈癌细胞标志物的变化与疗效的关系，这些细胞标志物水平的改变与宫颈癌的发生、发展及预后关系密切，其表达水平可以较好地预测宫颈癌对NACT的敏感性和NACT的疗效，目前国内外研究较多的标志物有：增生细胞核抗原（PCNA）、p53、P-糖蛋白、鳞状细胞癌抗原（SCCA）等。 　　1 增生细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA) 　　 PCNA是一种非组核蛋白细胞核多肽，在细胞核内合成，其分子质量为36 000，存在于增殖活跃的细胞中，没有种属与组织特异性，参与DNA复制与细胞周期调控，与细胞的增殖周期密切相关。近年来被确定为DNA多聚酶δ的辅助蛋白，是DNA复制合成的必需物质。PCNA是一种细胞周期调节蛋自，主要表达于肿瘤细胞的晚G～S期，其合成水平反映了细胞增殖程度及DNA合成率，并与其他细胞周期调节因子密切相关，是目前肿瘤增殖活动研究中可靠的增殖期标志物。有研究[5]显示PCNA在宫颈癌组织中的表达明显的高于在宫颈上皮内瘤变（CIN）和慢性宫颈炎中的表达。目前已广泛应用于癌前病变、恶性肿瘤细胞增生活性的研究。有研究报道，晚期卵巢癌化疗低PCNA指数患者疗效明显差于高PCNA指数患者，从而提出PCNA指数具有预测化疗是否敏感的价值。在其他肿瘤如乳腺癌、软组织肉瘤、肠道肿瘤及骨肿瘤等的NACT研究中已观察到肿瘤增生活性与其疗效是相平行的，增生活性高者其治疗效果较好。Fujiwaki等[6]在宫颈癌的NACT中也有类似发现，手术治疗前PCNA指数40.2患