中国药品检验标准操作规范2010年版75残留溶剂测定法.docVIP

残留溶剂测定法 1 简述 药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用过，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。药物中常见的残留溶剂及限度参照ICH（表1）的规定，除另有规定外，第一、第二、第三类溶剂的残留量应符合其规定；对其他溶剂，应根据生产工艺的特点，制订相应的限度，使其符合产品质量标准的要求。本法照气相色谱法（《中国药典》2010年版二部附录V E）测定。 本测定方法适用于对各论项下未收载残留溶剂检测方法的品种中残留溶剂的检验，也可用于知道建立各论项下具体品种的残留溶剂决策方法。 2 仪器和用具 2.1 气相色谱仪，带FID检测器，顶空进样装置。 2.2 计算机，安装工作站软件。 2.3 色谱柱。 2.3.1 毛细管柱除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互代使用。 2.3.1.1 非极性色谱柱固定液为100%的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。 2.3.1.2 极性色谱柱固定液为聚乙二醇（PEG-20M）的毛细管柱。 2.3.1.3 中极性色谱柱固定液为（35%）二苯基-（65%）二甲基聚硅氧烷，（50%）二苯基-（50%）二甲基聚硅氧烷，（35%）二苯基-（65%）二甲基亚芳基聚硅氧烷，（14%）氰丙基苯基-（86%）二甲基聚硅氧烷，（6%）氰丙基苯基-（94%）二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。 2.3.1.4 弱极性色谱柱固定液为（5%）二苯基-（95%）二甲基聚硅氧烷，（5%）二苯基-（95%）二甲基亚芳基硅氧烷共聚物的毛细管柱。 2.3.2 填充柱以粒径为0.25~0.18mm的乙二烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他适宜的填料作为固定相。 3 供试品中残留溶剂种类的确定 3.1 首先顶空进样甲烷气体，记录甲烷的保留时间作为色谱系统的死时间（t0）。 3.2 内标溶液：称取丁酮适量，用适当的溶剂稀释，作为内标溶液。 3.3 供试品溶液：称取适量供试品，用内标溶液溶解并稀释成0.1~0.5g/ml的溶液作为供试品溶液。 3.4 分别采用推荐的程序升温法，在非极性色谱柱（SPB-1）以及极性色谱柱（HP-INNOWAX）系统条件下，对供试品溶液进行分析，记录色谱图，色谱图中如有色谱峰出现，按下式计算供试品溶液色谱图中诸色谱峰的保留时间（tR）相当于丁酮保留时间[tR(丁酮)]的相对调整保留时间（relativel adjusted retention time，RART）； RART= 将得到的RART值与表2中的RART值比较，确定供试品中的残留溶剂种类，利用RART定性的时间窗可设定为5%。 4 供试品溶液和对照品溶液的制备 4.1 供试品溶液的制备 4.1.1 顶空进样 除另有规定外，精密称取供试品0.1~1g；通常以水为溶剂；对于非水溶性药物，可采用N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其他适宜溶剂；根据供试品和待测溶剂的溶解度，选择适宜的溶剂且应不干扰待测溶剂的测定。根据品种正文中残留溶剂的限度规定配制供试品溶液，浓度满足系统定量测定的需要。 4.1.2 溶液直接进样 精密称取供试品适量，用水或合适的有机溶剂使溶解；根据品种正文中残留溶剂的限度规定配制供试品溶液，其浓度应满足系统定量测定的需要。 4.2 对照品溶液的制备 精密称取各品种项下规定检查的有机溶剂适量，采用与制备供试品溶液相同的方法和溶剂制备对照品溶液。若为限度检查，根据残留溶剂的限度规定确定对照品溶液的浓度；若为定量测定，为保证定量结果的准确性，应根据供试品中残留溶剂的实际残留量确定对照品溶液的浓度；通常对照品溶液的色谱峰面积与供试品溶液中对应的残留溶剂的色谱峰面积以不超过2倍为宜。必要时，应重新调整供试品溶液和对照品溶液的浓度。 5 系统适用性试验 5.1 用待测物的色谱峰计算，毛细管色谱柱的理论板数均应大于5000；填充柱法的理论板数一般应大于1000。 5.2 色谱图中，待测物色谱峰与其相邻的色谱峰的分离度应大于1.5； 5.3 以内标法测定时，对照品溶液连续进样5次，所得待测物与内标物峰面积之比的相对标准偏差（RSD）应不大于5%；若以外标法测定，所得待测物峰面积的相对标准偏差（RSD）应不大于10%。 6 测定法 6.1 第一法 毛细管柱顶空进样等温法 6.1.1 当需要检查的有机溶剂数量不多，并极性差异较小时，可采用此法。 色谱条件 柱温应根据待测溶剂及配制供试液的溶剂的沸点决定。为避免溶剂在柱内凝结，提高保留的重现性，柱温不宜太低，通常在40~100℃间适当选定；常以氮气为载气，线速度约为35cm/s；以水为溶剂时顶空瓶加热温度为70~85℃，顶空瓶平衡时间30~60min；进样口温度为150~200℃；如采用FID检测器，温度为250℃。 6.1.2